PDZD7 beeinflusst den retinalen Phänotyp und trägt zu einer digenischen Form des Usher Syndroms bei

Das Usher Syndrom ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die sich mit Hörverlust und Renitis pigmentosa manifestiert. Häufig zeigen sich unerklärliche, oft innerfamiliäre Unterschiede des retinalen Phänotyps. Obwohl 9 ursächliche Usher Gene bekannt sind, können bei vielen der Patienten keine Mutationen in diesen Genen nachgewiesen werden, so dass es wahrscheinlich verschiedene weitere, bisher nicht identifizierte Usher Gene gibt. Wir zeigen hier, dass Mutationen im Gen PDZ domain containing 7 (PDZD7), das für ein Homolog der Usher Proeine USH1C und USH2D kodiert, zum Usher Syndrom beitragen. Mutationen in PDZD7 fanden sich interessanterweise nur bei Patienten mit Mutationen in anderen Usher Genen. In zwei Schwestern, die jeweils eine homozygote USH2A Mutation aufwiesen, fand sich eine frame-shift Mutation in der Schwester, die den schwereren Phänotyp und den früheren Krankheitsbeginn aufwies. Des Weiteren fanden sich heterozygote Mutatonen in Patienten mit trunkierenden Mutationen in den Genen USH2A, USH2C (GPR98) und einem weiteren unidentifizierten Locus. Interessanterweise fanden wir, dass das Protein PDZD7 mit den Proteinen USH2A und USH2C interagiert. Bestätigt wurden unsere Befunde außerdem im Zebrafisch Tiermodell. Der Knockdown von pdzd7 im Zebrafisch führte zu einem Usher-ähnlichen Phänotyp, in Kombination mit ush2a oder gpr98 Knockdown zu verstärkter Apoptose in der Retina und zu einer verringerten Lokalisation des Proteins Gpr98 am Verbindungszilium des Photorezeptors. Die neuen Daten deuten auf eine digenische Vererbung von PDZD7 und USH2C hin, sowie auf eine Rolle von PDZD7 als Modifikator der retinalen Erkrankung bei USH2A Patienten. Beim Usher Syndrom handelt es sich somit nicht immer um eine rein mendelische, sondern auch um eine oligogenetisch vererbte Erkrankung.