Keine klinische Evidenz für ein erhöhtes Blutungsrisiko durch Bromelain bei perioperativem Einsatz

Zusammenfassung

Hintergrund: Die systemische Enzymtherapie mit Bromelain stellt unter Abwägung von therapeutischen Nutzen und Risiken in der Behandlung von Sportverletzungen mit posttraumatischen Schwellungszuständen eine sinnvolle Alternative zum Einsatz von nicht steroidalen Antirheumatika dar. Über die unmittelbare Nachsorge bei Sportverletzungen hinaus wird Bromelain auch postoperativ eingesetzt. Neben den erwünschten Effekten Ödemremission und Schmerzlinderung führt der postoperative Einsatz von Bromelain jedoch mitunter auch zur Verunsicherung bei Patient und Behandler, da als mögliche Wechselwirkung eine Verstärkung der Blutungsneigung bei gleichzeitiger Therapie mit Antikoagulantien beschrieben ist. Ziel dieser Studie war daher die Überprüfung der klinischen Relevanz dieser Wechselwirkung. Patienten/Methodik: In zwei nicht interventionellen Studien wurden insgesamt 260 Patienten peri- bzw. postoperativ (nach Kreuzband- oder Coxarthrose-Operation) mit Bromelain (n = 129; 1000 – 3000 F. I. P.-Einheiten/Tag) oder Diclofenac (n = 131; 150 mg/Tag) bei gleichzeitiger Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin behandelt. Erhoben wurden die Parameter Prothrombinzeit, Thrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen sowie Verträglichkeit der Medikation. Ergebnisse und Schlussfolgerung: In beiden Studien wurden nur marginale Veränderungen bei geringer Variabilität der Gerinnungsparameter in beiden Behandlungsgruppen (Bromelain vs. Diclofenac) gefunden. Erhöhte Werte wurden in beiden Behandlungsgruppen für die Thrombinzeit ermittelt, welche aufgrund des im Wesentlichen parallelen Verlaufs der Werte beider Behandlungsgruppen auf die Therapie mit niedermolekularem Heparin zurückzuführen ist. Die Therapie mit Bromelain erwies sich erwartungsgemäß hinsichtlich Anzahl und Ausprägung der auftretenden Nebenwirkungen einer Therapie mit Diclofenac überlegen. Die vorliegenden Untersuchungen unterstützen daher die bisherigen klinischen Erkenntnisse, dass eine perioperative Behandlung mit Bromelain unter Verwendung therapieüblicher Dosierungen gut verträglich ist und zu keinem erhöhten Blutungsrisiko auch bei gleichzeitigem Einsatz niedermolekularer Heparine führt.

Abstract

Background: Systemic enzyme therapy with bromelain resembles a sensible alternative to nonsteroidal antiinflammatory drugs for the treatment of sports injuries, with particular consideration of therapeutic benefits and possible risks. Beyond aftertreatment of sports injuries, bromelain is used postoperatively as well. Besides the desired effects remission of oedema and pain relief, however, the postoperative use of bromelain raises uncertainty in some patients and physicians since an enhanced bleeding tendency in case of concomitant therapy with anticoagulants was described as a possible interaction. Therefore, the goal of this study was to investigate the clinical relevance of this interaction. Patients/Methods: In two non-interventional studies, altogether 260 patients were peri- or postoperatively (cruciate ligament- or coxarthrosis surgery) treated with bromelain (n = 129, 1000 – 3000 F. I. P. units/day) or diclofenac (n = 131; 150 mg/day) under concomitant thrombosis prophylaxis with low molecular weight heparin. Parameters tested were prothrombin time, thrombin time, activated partial thromboplastin time, fibrinogen and tolerability of the medication. Results and conclusion: Only marginal changes and a low variability of coagulation parameters were observed in both treatment groups (bromelain vs. diclofenac) in both studies. Elevated laboratory parameters were observed in both treatment groups for thrombin time which is very likely attributable to the therapy with low molecular weight heparin, due to the substantially parallel course of this parameter in both treatment groups. Therapy with bromelain was superior to the treatment with diclofenac concerning the number and the severity of undesirable effects, as was expected. The presented studies therefore support the previous clinical evidence that a perioperative treatment with bromelain is well tolerated and does not lead to an increased risk of haemorrhage when used concomitantly with low molecular weight heparin.

Schlüsselwörter

Bromelain - Operation - Blutgerinnung - Blutung - Heparin

Key words

Bromelain - surgery - blood coagulation - haemorrhage - heparin

Literatur

• 1 Rowan A, Buttle D. Pineapple cysteine endopeptidases.  Methods Enzymol. 1994;  244 555 ff
• 2 Maurer H R. Bromelain: biochemistry, pharmacology and medical use.  CMLS, Cell Mol Life Sci. 2001;  58 1234-1245
• 3 Yuan G, Wahlqvist M, He G et al. Natural products and antiinflammatory activity.  Asia Pac J Clin Nutr. 2006;  15 143-152
• 4 Onken J, Greer P, Calingaert B et al. Bromelain treatment decreases secretion of proinflammatory cytokines and chemokines by colon biopsies in vitro.  Clinical Immunology. 2008;  126 345-352
• 5 Engwerda C, Andrew D, Ladhams A et al. Bromelain Modulates T Cell and B Cell Immune Response in Vitro and in Vivo.  Cellular Immunology. 2001;  210 66-75
• 6 Huang J, Wu C, Hou R et al. Bromelain inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine production in human THP-1 monocytes via the removal of CD 14.  Immunological Investigations. 2008;  37 263-277
• 7 Kleef R, Delohery T, Bovbjerg D. Selective modulation of cell adhesion molecules on lymphocytes by bromelain proteases.  Pathobiol. 1996;  64 339-346
• 8 Siegers J P, Siegers C P. Bromelain gegen akute Ödeme.  DAZ. 2008;  148 91-94
• 9 Berg A, Peters M, Deibert P et al. Bromelain – Übersicht und Diskussion zur therapeutischen Anwendung und seiner Bedeutung in der Sportmedizin und Sporttraumatologie.  Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin. 2005;  56 12-19
• 10 Buford T, Cooke M, Redd L et al. Protease Supplementation Improves Muscle Function after Eccentric Exercise.  Med Sci Sports Exerc. 2009;  41 1908-1914
• 11 Miller P, Bailey S, Barnes M et al. The effects of protease supplementation on skeletal muscle function and DOMS following downhill running.  Journal of Sports Sciences. 2004;  22 365-372
• 12 Enomoto T, Mineshita S, Shigei T. Protective effect of stem bromelain against adrenaline pulmonary edema and its dependence on the proteolytic activity.  Jap J Pharmac. 1968;  18 260-265
• 13 Shigei T, Sakuma A, Nishiwaki T. A Study on the protective Effect on Bromelain, Crude Pineapple Proteases, against Adrenaline Pulmonary Edema in Rats.  Jap Heart Journ. 1967;  8 718-720
• 14 Oh-ishi S, Uchida Y, Ueno A et al. Bromelain, a thiolprotease from pineapple stem, depletes high molecular weight kininogen by activation of hageman factor.  Thrombosis Research. 1979;  14 665-672
• 15 Smyth R, Brennan R, Martin G J. Systemic Biochemical Changes Following the oral Administration of a Proteolytic Enzyme, Bromelain.  Arch int Pharmacodyn. 1962;  136 230-237
• 16 Alban S, Franz M, Granz G. Influence of the therapeutically used enzymes bromelain, papain and trypsin on the blood coagulation in vitro.  Pharm Pharmacol Lett. 1997;  7 59-62
• 17 Moss J N, Frazier C V, Martin G J. Bromelains – The Pharmacology of the Enzymes.  Arch int Pharmacodyn. 1963;  145 166-189
• 18 Metzig C, Grabowska E, Eckert K et al. Bromelain proteases reduce human platelet aggregation in vitro, adhesion to bovine endothelial cells and thrombus formation in rat vessels in vivo.  In vivo. 1999;  13 7-12
• 19 Gläser D, Hilberg T. The influence of bromelain on platelet count and platelet activity in vitro.  Platelets. 2006;  17 37-41
• 20 BfArM (BGA) . Monographie Bromelainum (Bromelain).  Bundesanzeiger. 1994;  48
• 21 Ioannidis J, Haidich A, Pappa M. Comparison of evidence of treatment effects in randomized and nonrandomized studies.  JAMA. 2001;  286 821-830
• 22 Heinicke R, Ito T, McCarthy L et al. Effect of Bromelain on Clinical Laboratory Tests after Oral Administration.  Jap Heart Journ. 1971;  12 517-527
• 23 Cirelli M, Smyth R. Effects of Bromelain Anti-Edema Therapy on Coagulation, Bleeding, and Prothrombin Times.  The Journal of New Drugs. 1963;  3 37-39
• 24 Hine S. The role of Bromelain (Ananase) in treatment of chronic rhino sinusitis.  Otolaryngol. 1966;  38 439-442
• 25 Inada T, Kiriyama T. Urological evaluations of „Bromelain” and clinical studies on its influences for blood coagulation.  Hinyokika Klyo. 1965;  11 532-545
• 26 Rowe D, Baker A. Perioperative risks and benefits of herbal supplements in aesthetic surgery.  Aesthet Surg J. 2009;  29 150-157
• 27 Naesdal J, Brown K. NSAID-associated adverse effects and acid control aids to prevent them: a review of current treatment options.  Drug Saf. 2006;  29 119-132
• 28 Nema H, Kato M, Katsurada T et al. Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low-dose aspirin in patients with ischemic heart disease.  J Clin Gastroenterol. 2008;  43 130-132