Pneumologie 2011; 65 - P94
DOI: 10.1055/s-0031-1272275

Low density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) – pathogenetische und prognostische Signifikanz beim akuten Lungenversagen (ARDS)

M Wygrecka 1, E Jablonska 1, D Zakrzewicz 1, J Wilhelm 2, K Preissner 1, W Seeger 3, A Günther 2, P Markart 3
  • 1Biochemisches Institut, University of Gießen Lung Center
  • 2Gießen
  • 3Zentrum für Innere Medizin, University of Gießen Lung Center – Gießen

LRP-1 vermittelt die Endozytose von Matrixmetalloproteinasen (MMPs). Eine Abspaltung der LRP-1 Ektodomäne von der Zelloberfläche wurde beschrieben (Shedding), wodurch eine lösliche Form dieses Rezeptors generiert wird (soluble LRP-1; sLRP-1), welche die Ligandenendozytose durch zelluläres LRP-1 antagonisieren kann.

Wir sind der Frage nachgegangen, ob es in ARDS Lungen zu einem vermehrten LRP-1 Shedding und darüber zu einer Akkumulation von MMPs kommt. Weiterhin haben wir die mögliche Assoziation zwischen LRP-1 Shedding und der Prognose beim ARDS untersucht.

Es zeigten sich signifikant erhöhte sLRP-1 Spiegel in den bronchoalveolären Lavagen (BALF) aber nicht im Plasma von 46 ARDS Patienten im Vergleich zu Kontrollen und ein weiterer Anstieg im späteren Verlauf der Erkrankung. BALF sLRP-1 Spiegel während der ersten 24h nach Diagnosestellung waren positiv korreliert mit der Krankheitsschwere, waren signifikant höher bei den später verstorbenen Patienten im Vergleich zu den Überlebenden und erwiesen sich als unabhängiger Vorhersageparameter der Mortalität. In komplementären in vitro Studien konnten wir zeigen, dass die Zugabe von ARDS-BALF LRP-1 Shedding von kultivierten Lungenfibroblasten, aber nicht von alveolären Typ-II Zellen oder Alveolarmakrophagen induziert. Dies konnte durch Zugabe eines Proteaseinhibitors geblockt werden was zu einer beschleunigten zellulären Aufnahme und Abbau der Gelatinasen MMP-2 und MMP-9 führte. Passend hierzu zeigte sich in der BALF der ARDS Patienten eine signifikant positive Korrelation zwischen sLRP-1-Spiegeln und der Konzentration von MMP-2, MMP-9 und Laminin, einem Marker für die Spaltung von Basalmembranen.

Unsere Daten legen nahe, dass es beim ARDS zu einem vermehrten LRP-1 Shedding kommt, was zu einer gestörten zellulären MMP Clearance und einem daraus resultierenden fehlgeleiteten Umsatz der extrazellulären Matrix führt. Weiterhin konnten wir eine Assoziation zwischen sLRP-1 Shedding und einer schlechten Prognose nachweisen.