Analyse von Stoffwechselwegen im primären Xenograftmodell unter Chemotherapie – Option zur Erforschung neuer antitumorigener Wirksubstanzen beim Lungenkarzinom?

Einleitung: Die Bedeutung der individualisierten Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) erlangt im klinischen Alltag eine wachsende Bedeutung. Damit wachsen die Möglichkeiten einer am individuellen Patientenprofil ausgerichteten Wirkstoffentwicklung, wofür häufig in der präklinischen Forschung von in vitro Tumorzelllinien abgeleitete Tumormodelle herangezogen werden. Diese zeigen jedoch oft eine große Diskrepanz zu klinischen Studien. Eine Möglichkeit diesen Widerspruch zu bewältigen sind patientennahe, primäre Xenograftmodelle.

Methoden: Durch die Transplantation von primären Tumorresektaten aus NSCLC auf einen immundefizienten Mäusestamm konnten primäre präklinische NSCLC-Xenograftmodelle entwickelt werden. Diese wurden histopathologisch, immunhistologisch, genetisch durch Mutationsanalysen (EGFR, p53, Ras) sowie durch genomweite Genexpression auf Affymetrix-Microarrays charakterisiert. Anschließend wurde das Ansprechen der Xenograftmodelle auf verschiedene Tumortherapeutika getestet.

Ergebnisse: 22 stabil passagierbare primäre NSCLC-Xenograftmodelle wurden verwendet, die eng mit den Primärkarzinomen (morphologisch, immunhistochemisch, RNA-Expressionsprofile) übereinstimmen. Am Beispiel eines neuen antitumorigenen Wirkstoffes, Sagopilon, wurden für das Therapieansprechen relevante Signalübertragungswege untersucht. Es zeigte sich eine erhöhte Resistenz gegenüber Sagopilon bei NSCLC mit Wildtyp p53-Gen und bei NSCLC mit hoher Expression von Genen der Angiogenese. Durch Kombination mit Hemmstoffen der Angiogenese konnte in resistenten Xenografts die antitumorigene Aktivität wieder hergestellt werden.

Diskussion: Unsere Untersuchungen zeigen, wie sich in präklinischen Modellen individuelle Tumorprofile auf die Therapieresponse auswirken können. Mittels therapiebegleitender Genexpressionsanalysen am Xenograftmodell konnten Möglichkeiten zur Wirkungsverstärkung einer experimentellen Kombinationschemotherapie aufgedeckt werden.