Endotheliale Thrombospondin-1 Ausschüttung durch Scherstress bei pulmonaler Hypertonie

Hintergründe: Ein Therapieprinzip der pulmonalen Hypertonie (PH) ist die Relaxation der pulmonalen Widerstandsgefäße durch Erhöhung des cGMPs in der Gefäßmuskelzelle. Aus der Tumorbiologie ist bekannt, dass Veränderungen von Scherkräften am Endothel die Expression von Thrombospondin (TSP-1) verursachen kann. Die Bindung von TSP-1 an CD47 unterdrückt den VEGF- und NO-Signalweg durch Blockade der löslichen Guanylatcyklase (sGC) und cGMP-aktivierten Proteinkinase (PKG). Wir untersuchten die TSP-1 Freisetzung durch Scherstress an Endothelzellen und zirkulierendes TSP-1 bei pulmonaler Hypertonie.

Methodik: Humane Umbilicalvenen-Endothelzellen (HUVEC) wurden laminarem Scherstress von 0 bis 15dyn/qcm ausgesetzt. Die TSP-1 Konzentrationen des Überstandes wurden mit ELISA bestimmt. Ferner wurden bei 83 Patienten mit PH und 21 gesunden Probanden Plasmaspiegel von TSP-1 und PDGF-ββ bestimmt.

Resultate: Mit steigendem Scherstress kam es zu einer Zunahme der TSP-1 Produktion der HUVEC (Kontrolle: 100%, 5dyn/qcm: 173%, 10dyn/qcm: 230%, 15dyn/qcm: 402%, n=4, p=0,02). Die Spiegel wurden auf Proteinkonzentration der Probe und gegen die Kontrolle normiert. Patienten mit PAH (n=50) oder CTEPH (n=5) zeigten eine Erhöhung von TSP-1 (491±133 bzw. 416±119ng/ml) und PDGF-ββ (809±166 bzw. 652±326pg/ml) gegenüber gesunden Probanden (n=21, TSP-1: 113±22ng/ml, PDGF-ββ: 279±107pg/ml). Bei pulmonaler Hypertonie im Rahmen einer COPD lagen normale TSP-1 Spiegel vor (212±54ng/ml). Es bestand keine Korrelation zwischen TSP-1 und hämodynamischen Parameter.

Schlussfolgerung: Wir konnten experimentell die Scherstress abhängige Ausschüttung von TSP-1 durch Endothelzellen zeigen. Die Messungen zirkulierenden TSP-1 lassen auf eine Mikrozirkulationsstörung der Lunge mit erhöhtem Scherstress bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie schließen. TSP-1 könnte mit Therapien interferieren, welche cGMP oder PKG als Mechanismus nutzen und einen neuen Therapieansatz liefern.