Pneumologie 2011; 65 - P289
DOI: 10.1055/s-0031-1272050

Einfluss der Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) Ambrisentan und Bosentan auf die TNFα-induzierte GM-CSF-Expression in humanen glatten Atemwegsmuskelzellen (HASMCs)

D Jungck 1, J Knobloch 1, K Urban 1, J Strauch 2, E Stoelben 4, A Koch 1
  • 1Schwerpunkt Pneumologie, Klinik III für Innere Medizin, Uniklinik Köln
  • 2Herz- & Thoraxchirurgie, Uniklinik Köln
  • 4Kliniken der Stadt Köln, Lungenklinik

Hintergrund: HASMCs spielen eine wichtige Rolle bei chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen und der Lungenfibrose, für deren Etablierung TNFα und GM-CSF eine Schlüsselfunktion haben. Wir konnten zeigen, dass die TNFα-induzierte GM-CSF-Expression von Endothelin-1 (ET-1) reguliert wird (Thorax, 2009;64:1044–52). Dies deutet auf einen antiinflammatorischen Effekt der ERA hin. Ihre Wirksamkeit bei der idiopathischen pulmonalen Fibrose wird zur Zeit in klinischen Studien geprüft. Bisher gibt es nur wenige vergleichende Untersuchungen zur Effektivität von selektiver Blockade des Endothelin-Rezeptor-Subtyps A (ETAR) und dualer Blockade beider Subtypen (ETAR und ETBR). Ambrisentan (ETAR-Blocker) und Bosentan (dualer Blocker) sind für die Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie zugelassene Substanzen.

Ziel: Es ist Ziel dieser Studie, die antiinflammatorische Wirkung von ERA in HASMCs zu untersuchen und hierbei auch Aussagen über die Effektivität von selektiven und dualen ERA treffen zu können.

Methoden: HASMC-Kultur, qRT-PCR, ELISA.

Ergebnisse: TNFα (20ng/ml) und ET-1 (100nM) induzieren Transkription und Expression von ET-1 (p<0,01) bzw. Precursor-ET-1 (p<0,05) und GM-CSF (p<0,01). Bosentan und Ambrisentan reduzieren jeweils die ET-1-induzierte ET-1-Transkription (p<0,05) und die TNFα-induzierte GM-CSF-Expression (p<0,001). Regressionsanalysen mit sigmoidalen Dosis-Wirkungs-Kurven zeigen, dass Bosentan (EC50 4,5*10–8 M, Emax -63,7%) eine signifikant höhere Reduktion (p<0,001) der GM-CSF-Expression bewirkt als Ambrisentan (EC50 11*10–8 M, Emax -54,8%).

Diskussion: Unsere Daten stützen die Hypothese, dass ERA antiinflammatorisch wirken. Sowohl der selektive als auch der duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist bewirken eine signifikante Reduktion der TNFα-induzierten GM-CSF-Expression. Bosentan zeigt jedoch eine höhere Effektivität und lässt damit auf eine potentiell höhere antiinflammatorische Wirksamkeit im Vergleich zu Ambrisentan schließen.