Pharmakokinetik des oralen PDE4 Hemmers Roflumilast bei gleichzeitiger Gabe von antimikrobiellen Substanzen bei gesunden Probanden

Rationale: Roflumilast (ROF) ist ein oral anwendbarer, selektiver PDE4 Inhibitor, der bei Patienten mit schwerer COPD die Lungenfunktion verbessert und Exazerbationen reduziert. COPD-Patienten erhalten gelegentlich eine antibiotische Komedikation. Daher ist die Untersuchung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen von Roflumilast mit diesen Pharmaka von klinischer Bedeutung.

Methoden: In 4 Phase I Studien mit 77 gesunden Probanden (18–45 Jahre) wurden Plasmakonzentrationen von ROF und seinem aktiven Metaboliten, ROF-N-Oxid (R-NO) unter Einfluss von Erythromycin 3×500mg), Enoxacin (2×400mg), Rifampicin (1×600mg) sowie Ketoconazol (2×200mg) nach oraler Gabe von 500µg ROF unter steady state Bedingungen gemessen. Die gemeinsame, integrierte und expositionsgewichtete Interpretation der Gesamtexposition (AUC) von ROF und ROF-NO wurde unter Berücksichtigung der Plasmaproteinbindung und der halbmaximalen PDE4-Hemmung (IC₅₀) nach der tPDE4i-Methode (Hermann et al., 2006) berechnet.

Ergebnisse: Die tPDE4i von ROF und ROF-NO wurde um 9% bei Erythromycin, bei Enoxacin um 25% und bei Ketokonazol um 9% erhöht, während mit Rifampicin eine Reduktion der tPDE4i um 58% beobachtet wurde. Klinisch relevante Änderungen der Labor- oder EKG

Werte wurden nicht gemessen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Übelkeit und Durchfall.

Schlussfolgerung: Für ROF ist bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin, Enoxacin oder Ketokonazol keine Dosisanpassung indiziert. Bei gleichzeitiger Gabe von ROF und Rifampicin kann die Wirksamkeit von ROF beeinträchtigt sein.