Pharmakokinetik des oralen PDE4-Inhibitors Roflumilast bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin, Warfarin oder Theophyllin bei gesunden Probanden

Rationale: Roflumilast (ROF) ist ein oral anwendbarer, selektiver PDE 4 Inhibitor, der bei Patienten mit schwerer COPD die Lungenfunktion verbessern und Exazerbationen reduziert. Da Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite wie Digoxin, Warfarin oder Theophyllin bei COPD-Patienten gegeben werden könnten, ist die Untersuchung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen von klinischer Bedeutung.

Methode: In drei randomisierten, Phase I Studien mit 64 gesunden Probanden (18–64 Jahre) wurden pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen von ROF und dessen pharmakologisch aktivem Metaboliten Roflumilast-N-Oxid (ROF-NO) mit jeweils oral appliziertem Digoxin (n=16), Warfarin (n=24) oder Theophyllin (n=24) untersucht. Die Dosierungen waren: wiederholte 1x tägliche Gabe von 500µg ROF, und gleichzeitig 1x täglich Digoxin 250µg (Einmalgabe) oder 1x täglich Warfarin 25mg (Einmalgabe) oder 2x täglich Theophyllin 375mg (wiederholte Gabe über 10 Tage). Plasmakonzentrationen von ROF, ROF-NO, Digoxin, Warfarin und Theophyllin wurden gemessen.

Ergebnisse: Die geometrischen Mittelwerte für die systemische Exposition (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (C_max) von ROF bzw. ROF-NO wurden durch die gleichzeitige Gabe von Digoxin, Warfarin oder Theophyllin nicht klinisch relevant verändert. Ebenfalls hatten ROF und ROF-NO keinen Einfluss auf die PK-Kenngrößen dieser Pharmaka. Veränderungen bei Vitalfunktionen, EKG-Werten oder Laborparametern wurden nicht beobachtet.

Schlussfolgerungen: Bei gleichzeitiger Gabe von ROF mit Digoxin, Warfarin oder Theophyllin gibt es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.