Inhibition von FGFR hemmt Motilität und angiogene Signaltransduktion von Tumor- und Endothelzellen im HCC Modell

Einleitung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein hypervaskularisierter Tumor und erhöhte mikrovaskuläre Dichte wird mit einer schlechteren Prognose der Patienten assoziiert. Durch Aktivierung proangiogener Signalwege (z.B. Akt, ERK) und Rekrutierung von Endothelzellen ist das „fibroblast growth factor-receptor“ (FGFR) System essentiell für die Induktion von Tumorangiogenese und Metastasierung. Wir postulierten daher, dass Blockade des FGFR Systems zu einer Hemmung proangiogener Signalwege und konsekutiv zu einer Verminderung der Motilität von Tumor- und Endothelzellen führen würde. Methodik: HCC Zelllinien, Endothelzellen (EC) sowie der FGFR-Inhibitor NVP-BGJ398 (Novartis Oncology, Basel) wurden für die Untersuchungen verwendet. Effekte der FGFR Blockade auf das Wachstum von Tumor- und Endothelzellen wurden mittels MTT Assays bestimmt. Untersuchung von Signalwegen erfolgte durch Western Blot Analysen. Die Auswirkung der FGFR Inhibition auf die die konstitutive und Wachstumsfaktor-induzierte Motilität von Tumor- und Endothelzellen wurde in modifizierten Boyden Kammer Assays untersucht. Ergebnisse: Blockade des FGFR System mit NVP-BGJ398 führt zu einer Dosis-abhängigen Inhibition des Wachstums von Tumor- und Endothelzellen. In Tumorzellen zeigt sich eine Hemmung der konstitutiven Phosphorylierung der proangiogenen Signalwege Akt und ERK sowie der Expression des Transkriptionsfaktors c-Myc. Zugleich wird die Motilität der Tumorzellen sowohl konstitutiv als auch unter Stimulation mit aFGF und bFGF signifikant inhibiert (P<0.05). In Endothelzellen konnte eine Hemmung der bFGF-induzierten ERK Phosphorylierung sowie eine signifikante Inhibition der Motilität beobachtet werden (P<0.05). Schlussfolgerung: Blockade des FGFR Systems mit NVP-BGJ398 hemmt die Aktivierung proangiogener Signalwege sowie die Motilität von Tumor- und Endothelzellen in vitro. FGFR Inhibition könnte daher ein interessanter neuer Ansatz in Therapiekonzepten des HCC sein.

FGFR - HCC - Signaltransduktion