Stimulation der hepatischen Lipidakkumulation durch PGE2-vermittelte Hemmung von β-Oxidation und VLDL-Bildung

Einleitung: Hepatische Steatose korreliert mit Insulinresistenz in der Leber und wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen. Hyperinsulinämie und die resultierende gesteigerte Lipidsynthese sowie Adipositas gelten als Grundlage der Pathogenese. PGE₂, dessen Freisetzung aus Makrophagen in Leber und Fettgewebe in NAFLD durch Induktion der COX2 erhöht war, hemmte in vorangegangenen Studien die Insulinrezeptor-Signalkette zur Steigerung der hepatischen Glucoseverwertung (Henkel et al., 2009). Es sollte untersucht werden, ob PGE₂ auch die Insulin-stimulierte Lipidakkumulation hemmte. Methoden: Primäre Hepatozyten der Ratte wurden 5,5h mit PGE₂ vorbehandelt und anschließend mit Insulin stimuliert. Die Lipidakkumulation wurde durch Oil Red-Färbung und Einbau von ¹⁴C-Glucose in Lipide nachgewiesen, die Genexpression durch qPCR und die Proteinphosphorylierung im Westernblot mit phosphospezifischen Antikörpern bestimmt. Ergebnisse: Wie erwartet hemmte PGE₂ die Insulin-stimulierte Induktion von SREBP1c und Fettsäuresynthase, jedoch war die intrazelluläre Akkumulation von Lipiden in PGE₂-behandelten Zellen erhöht. PGE₂ reprimierte die Expression der CPT1, dem wichtigsten Regulator der mitochondrialen β-Oxidation, und hemmte die mitochondriale Ketogenese. Außerdem war die Expression von ApoB und MTP, essentiellen Faktoren der VLDL-Assemblierung, durch PGE₂ vermindert. Als Hauptursache der Repression von CPT1, ApoB und MTP wurde die reduzierte Expression von PGC1α, das die Transkription dieser Gene positiv reguliert, durch PGE₂ identifiziert. Diskussion: PGE₂ reduzierte zwar die Insulin-stimulierte de novo Lipogenese, steigerte jedoch synergistisch mit Insulin die Lipidakkumulation, in dem es die Lipidverwertung via β-Oxidation und VLDL-Sekretion hemmte. Durch Umverteilung der Triglyceride von der Metabolisierung zur intrazellulären Speicherung könnte PGE₂ die Ausbildung einer hepatischen Steatose begünstigten.

Abkürzungen: PGE2: prostaglandin E2; NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease; COX2: cyclooxygenase 2; SREBP1c: sterol responsive element binding protein 1c; CPT1: carnitin palmitoyl transferase 1; ApoB: apolipoprotein B; MTP: microsomal transfer protein; VLDL: very low density lipoprotein; PGC1α: PPARγ coactivator 1α.

Literatur:

Henkel et al. (2009). Aggravation by prostaglandin E2 of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. Hepatology 50 (3): 781-790.

Insulinresistenz - NAFLD - Prostaglandin E2 - Steatose