Effekt von Sorafenib auf die Migrationseigenschaften humaner Tumorstroma-assoziierter Fibroblasten (TAFs) des intrahepatischen Cholangiokarzinoms (ICC)

Das ICC ist das zweithäufigste primäre Lebermalignom mit aktuell steigender Inzidenz. Abgesehen von der Resektion, die nur in einem Teil der Fälle technisch möglich ist, gibt es derzeit keinen sinnvollen Therapieansatz. Tumorstroma-assoziierte Fibroblasten (TAFs) werden derzeit zunehmend als bedeutsam im Rahmen der Tumorprogression beschrieben und sind daher interessante pharmakologische Angriffspunkte. In der folgenden Arbeit wurde untersucht, ob die funktionellen Eigenschaften von TAFs des ICC durch den Multityrosinkinaseinhibitor Sorafenib beeinflusst werden. Zunächst wurde eine TAF-Primäkultur aus einem humanen ICC generiert. Zellbiologische Daten zur Viabilität und Migration wurden mit dem Krystall-Violett-Assay und dem Boyden-Chamber-Assay erhoben. Für Migrationsansätze in Kokultur wurde die humane Cholangiokarzinomzelllinie HuCCT1 eingesetzt. Semiquantitative Zytokinbestimmungen erfolgten mit einem Zytokinarray. Sorafenib hatte einen nur geringen, dosisabhängigen Effekt auf die Viabilität der TAFs. HuCCT1-Zellen im Kokultur-Migrationsansatz stimulierten die Migration der TAFs. Dieser Effekt konnte durch 1µM Sorafenib signifikant inhibiert werden. Reziprok stimulierten TAFs die Migration von HuCCT1-Zellen, und auch hierbei wirkte Sorafenib hemmend. Hiervon ausgehend erfolgten semiquantitative Messungen zum Effekt von Sorafeninb auf die Produktion verschiedener Zytokine mit einem Proteinarray. Dabei wurden signifikante Hemmungen der Sekretion von CD40-Ligand, Stromal cell-derived factor-1, Monocyte chemotactict protein-1, Interleukin (IL)-6 und IL-16 durch 1µM Sorafenib beobachtet.

Abb.1

Abb.2

Abb.3

Abb.4

Zusammengefasst spielt die Interaktion von TAFs mit Karzinomzellen wahrscheinlich auch beim Cholangiokarzinom eine wichtige Rolle. TAFs produzieren eine Reihe potentiell chemotaktisch wirksamer Proteine, die in vitro durch Sorafenib gehemmt worden sind. Hierdurch ergibt sich ein möglicher interessanter Aspekt für die pharmakologische Tumortherapie durch Tyrosinkinaseinhibition.