TNF receptor 14 (TNFRSF14 oder 'herpes virus entry mediator HVEM) exprimiert auf der Oberfläche von Hepatozyten attenuiert deren Empfänglichkeit für die spezifische Lyse durch immune CD8 T Zellen

Einleitung: Hepatotrope Viren infizieren selektiv Hepatozyten. Die in situ Kontrolle derartiger Virusinfektionen des Leberparenchyms durch das zelluläre Immunsystem ist of defizitär, wodurch chronische Hepatitiden enstehen. Hepatozytes exprimieren auf der Zelloberfläche MHC Klasse I Moleküle (die immunogene Information viraler Antigene den CD8 T Zellen „präsentieren“) und die kostimulatorischen Liganden Rae-1d and MULT-1 des (von aktivierten CD8 T Zellen exprimierten) NKG2D. Virales Antigen präsentierende Hepatozyten werden von immunen CD8 T Zellen spezifisch lysiert, was durch Transaminase Freisetzung einfach messbar ist. Ferner exprimieren Hepatozyten die häufig als koinhibitorisch angesehenen Moleküle PD-L1 und HVEM.

Ziele: Wir wollten klären, ob das auf der Oberfläche von Hepatozyten exprimierte Molekül HVEM deren spezifische Interaktion mit CD8 T Zellen moduliert.

Methoden: In in vivo Versuchsansätzen setzten wir adoptive Transfers von immunen CD8 T Zellen in transgene Mauslinien ein, die das relevante Antigen nur in der Leber exprimieren. In in vitro Versuchsansätzen verwendeten wir Kokulturen, in denen aktivierte CD8 T Zellen (die den relevanten TCR Transgen-kodiert exprimieren) mit Antigen-präsentierenden, primären Hepatozyten koinkubiert wurden.

Resultate: Hepatozyten exprimieren konstitutiv HVEM (TNFRSF14) auf der Zelloberfläche. Immune CD8 T Zellen induzieren eine spezifische, NKG2D-abhängige Leberschädigung (Freisetzung von Transaminasen, Apoptose von Hepatozyten), wenn sie adoptiv in kongene Tiere transferiert werden, die das relevante Antigen selektiv (durch ein Transgen) in Hepatozyten produzieren. Eine Defizienz von HVEM auf Hepatozyten schützt diese partiell vor dem spezifischen Angriff durch CD8 T Zellen. Epitop-präsentierende, HVEM-defiziente, primäre Hepatozyten restimulieren in vitro ineffizient eine spezifische proliferative und IFNg Antwort kokultivierter Effektor/Memory CD8 T Zellen.

Schlussfolgerung: Antigen-produzierende Hepatozyten sind nicht-professionelle, Antigen-präsentierende Zellen, die ihre spezifische Interaktion mit immunen CD8 T Zellen durch HVEM modulieren können. Dies deutet eine neue Möglichkeit an, durch spezifische Immunintervention die Attacke immuner T Zellen auf das Leberparenchym therapeutisch zu attenuieren.