Induktion und Kontrolle diabetogener, Präproinsulin-spezifischer CD8 T Zellen in präklinischen Mausmodellen des humanen Typ 1 Diabetes

Einleitung: Typ 1 Diabetes mellitus (T1D) ist eine Autoimmunkrankheit, bei der Insulin-produzierende pankreatische beta-Zellen selektiv durch das zelluläre Immunsystem zerstört werden. Um die Mechanismen in der Pathogenese des T1D besser zu verstehen, werden Mausmodelle eingesetzt, die entweder ‘spontan’ oder nach spezifischer Immunisierung einen Diabetes entwickeln. RIP-B7.1 transgene Mäuse, die das ko-stimulatorische Molekül B7.1 in pankreatischen beta-Zellen exprimieren, entwickeln nach Immunisierung mit Präproinsulin (ppINS)-kodierenden Vektoren einen CD8 T Zell-vermittelten, experimentellen Autoimmundiabetes (EAD). Durch ppINS-spezifische Immunisierung können CD8 T Zellen (jedoch kein EAD) auch in wild-typ C57BL/6 (B6) Mäusen induziert werden. Wir untersuchten, ob durch Veränderung der PD-L1-vermittelten Ko-inhibition auf pankreatischen beta-Zellen das diabetogene Potenzial dieser ppINS-spezifischen CD8 T Zellen aktiviert wird.

Methoden: DNA-basierte Immunisierungen und adoptive T Zelltransfers wurden benutzt, um unter gut kontrollierten experimentellen Bedingungen (RIP-B7.1, B6, PD-L1^–/–, PD-1^–/– Mäuse) die Induktion von ppINS-spezifischen CD8 T Zellantworten und EAD zu charakterisieren.

Ergebnisse: In B6Mäusen induzierte, ppINS-spezifische CD8 T Zellen entwickelten ihr diabetogenes Potenzial nach adoptivem T Zelltransfer in RIP-B7.1 Empfängermäuse, oder nach Behandlung der B6Mäuse mit anti-PD-L1 Antikörpern. Ferner konnten ppINS-spezifische CD8 T Zellen und EAD in PD-L1- oder PD-1- KO Mäusen induziert werden. Die Immunisierung von Knochenmark-Chimären Mäusen zeigte, dass entweder die Defizienz von PD-L1 auf den beta-Zellen oder von PD-1 auf den autoreaktiven CD8 T Zellen wichtig war, um einen EAD auszulösen.

Schlussfolgerungen: Ein Ungleichgewicht zwischen ko-stimulatorischen (B7.1) und/oder ko-inhibitorischen (PD-L1) Signalen auf den pankreatischen beta-Zellen vermittelt deren Zerstörung durch ppINS-spezifische CD8 T Zellen. Mithin ist die Regulation der Suszeptibilität von beta-Zellen entscheidend ob sich ein CD8 T Zell-vermittelter Diabetes entwickelt oder nicht.