Z Gastroenterol 2010; 48 - P561
DOI: 10.1055/s-0030-1264001

CUX1 stimuliert die Tumorprogression am Pankreaskarzinom durch Modulation des Chemokinprofils in tumorassoziierten Makrophagen

B Kühnemuth 1, H Griesmann 1, S Ripka 1, M Buchholz 1, T Gress 1, P Michl 1
  • 1Universität Marburg, Gastronenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel, Marburg, Germany

Einleitung: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist charakterisiert durch eine ausgeprägte Infiltration inflammatorischer Zellen, einschließlich tumorassoziierter Makrophagen (TAM), deren Rolle in der Progression des Pankreaskarzinoms bislang nur unzureichend untersucht ist. In Vorarbeiten konnten wir eine hohe Expression des Transkriptionsfaktors CUX1 in TAMs zeigen. CUX1 haben wir zuvor als Mediator der Tumorprogression und Metastasierung am Pankreaskarzinom identifiziert.

Ziele: In vivo und in vitro Charakterisierung der Effekte von CUX1 auf das Chemokinprofil in TAMs des Pankreaskarzinoms.

Methodik: Die Expression von CUX1 in TAMs wurde mittels Immunhistochemie an Pankreaskarzinomgeweben untersucht. Mittels siRNA und Überexpression wurde der Effekt von CUX1 in Makrophagen charakterisiert. Der transkriptionelle Effekt von CUX1 auf Chemokine wurde mittels eines RT-Profilers analysiert. CUX1-Zielgene wurden mittels RT-PCR, Western Blot, ELISA und Luciferase-Assays validiert. Die funktionellen Effekte von CUX1 und seinen Targets wurden mit Proliferations-, Migrations- und Angiogenese-Assays in vitro untersucht.

Ergebnis: Mit immunhistochemischen Kofärbungen wurde die Expression von CUX1 in TAMs des Pankreaskarzinoms bestätigt. Ein RT-Profiler zeigte eine signifikante Regulation mehrerer Chemokine durch CUX1. Die Suppression von CXCL10 und CCL5 durch CUX1 konnte auf RNA und Proteinebene verifiziert werden. Exemplarisch wurde die Regulation von CXCL10 durch CUX1 auf Promotorebene weiter charakterisiert. Funktionell konnte gezeigt werden, dass CXCL10 durch CUX1 supprimiert wird, was mit gesteigerter Tumorangiogenese assoziiert war. Zusätzlich führte die Hochregulation von CUX1 in TAMs zu einer Stimulation der Tumorzellproliferation und -migration.

Schlussfolgerung: CUX1 fördert die Tumorprogression am Pankreaskarzinom durch Modulation des Chemokinprofils in tumorassoziierten Makrophagen.