Das Zinkfingerprotein KCMF1 ist in der Pankreaskarzinomentwicklung überexprimiert und vermittelt pro-onkogene Funktionen in der Tumorprogression in vitro und im murinen Pankreaskarzinom

Einleitung: KCMF1 wurde in einem differentiellen Screen als duktal exprimiertes Gen in der azinär duktalen Metaplasie in TGF-alpha transgenen Mäusen identifiziert. KCMF1 ist ein phylogenetisch hoch konserviertes Zinkfingerprotein. Nach unseren aktuellen Daten ist KCMF1 ein direkter, transkriptioneller Repressor von FOXO1.

Ziele: Der Einfluss von KCMF1 auf grundlegende Zelleigenschaften wie Proliferation, Migration, Invasion und Apoptose wurde in vitro charakterisiert und im murinen Pankreaskarzinommodell der TGF-alpha transgenen Maus überprüft.

Ergebnisse: KCMF1 ist im metaplastischen Epithel in TGF-alpha transgenen Mäusen und im Modell der p48cre x KrasGD12 Maus überexprimiert, die Expression nimmt in beiden Modellen mit dem Grad der Dysplasie zu. In immunhistologischen Tissuearray-Analysen zeigt sich eine starke, nukleäre Expression in humanen Karzinomen, insbesondere im humanen und murinen Pankreaskarzinom und in PanIn Läsionen. Die Überexpression von KCMF1 in vitro resultiert in einer gesteigerten Proliferation, Migration und Invasion von HEK293, Panc1 und 8988T Tumorzellen. Der SI-RNA vermittelte knock down führt in diesen Zellen zum gegenteiligen Effekt, Effekte auf die Apoptoserate zeigen sich nicht. Dieser pro-onkogene Effekt von KCMF1 kann weiterhin im Modell der Chorioallantois Membran nachgewiesen werden. In Kreuzungsexperimenten TGF-alpha transgener Tiere mit KCMF1 knockdown Mäusen ergibt sich eine Reduktion der Anzahl und Größe der dysplastischen Läsionen und eine Hemmung der malignen Transformation. Dieser Effekt wird über eine verminderte Expression von Zellzyklusregulatoren wie CyclinD und CDK4 und damit einer verminderten Proliferation im dysplastischen Epithel vermittelt.

Schlussfolgerung: Unsere Daten belegen eine pro-onkogene Funktion von KCMF1 in vitro und in vivo. Eine Herabregulation von KCMF1 inhibiert die Tumorprogression im murinen Modell des Pankreaskarzinoms über eine verminderte Expression von Zellzykluskontrollgenen.