Z Gastroenterol 2010; 48 - P522
DOI: 10.1055/s-0030-1263962

Molekulare Analyse der organspezifischen Metastasierung des Pankreaskarzinoms

S Eser 1, S Rasch 1, P Eser 2, A Schmidt 1, M Paul 1, B Seidler 1, M Messer 1, P Pagel 2, RM Schmid 1, G Schneider 1, D Saur 1
  • 1Klinikum rechts der Isar der TU München, II. Medizinische Klinik, München, Germany
  • 2Lehrstuhl für Genomorientierte Bioinformatik, Technische Universität, München, Germany

Für die schlechte Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms ist vor allem die frühzeitige Metastasierung in Leber, Lunge und Lymphknoten verantwortlich. Daher ist es wichtig, tumorbiologische Prozesse, die zur Metastasierung des Pankreaskarzinoms beitragen, zu analysieren. Ziel der Arbeit war die eingehende Charakterisierung hochgradig organspezifisch metastasierender humaner Pankreaskarzinomzelllinien (PKZ) sowie des Metastasierungsprozesses in mehreren etablierten genetisch definierten murinen Pankreaskarzinommodellen.

Methoden: Mittels eines orthotopen Implantations Modells wurden aus humanen PKZ Subzelllinien generiert, die hochgradig organspezifisch metastasieren. Zusätzlich wurden aus genetisch definierten Mausmodellen (p48Cre/+/LSL-KrasG12D/+ und p48Cre/+/LSL-KrasG12D/+/LSL-TP53R172H/+ ) Zelllinien und Makrodissektate der Primärtumoren und Metastasen gewonnen. Die murinen Zelllinien wurden orthotop implantiert um so ihr genaues Metastasierungspotential zu bestimmen. Anschließend wurden mittels Microarray Technologie globale mRNA Genexpressionsprofile (GE) generiert und bioinformatischer Analysen unterzogen. Neben klassischen Analysen wie der von differentiell exprimierten Genen (DEG) und Signalwegen mittels Gene Set Enrichment (GSEA) wird derzeit daran gearbeitet Erkenntnisse durch systembiologische Methoden zu gewinnen. Dabei werden die Expressionsdaten auf bestehende Protein-Protein und Protein-DNA Interaktionsnetzwerke abgebildet.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 100 globale GE generiert und analysiert. Durch Vergleiche der GE metastasierender und nicht-metastasierender Zelllinien, sowie von Primärtumoren und Metastasen konnten bekannte metastasierungsrelevante Gene wie Integrine und Matrixmetalloproteinasen identifiziert werden. Darüberhinaus konnten neue Kandidatengene und embryonale Signalwege als metastasierungsrelevant identifiziert werden. Derzeit werden diese Kandidatengene und Signalwege in vivo untersucht.

Schlussfolgerung: Systembiologische Analysen gut charakterisierter Proben erlauben die Identifizierung von Veränderungen einzelner Gene sowie regulatorischer Netzwerke und Signalwege und haben somit das Potential neue therapeutische Ansätze zu generieren, die sowohl auf die Modulation einzelner Gene als auch ganzer Signalwege abzielen.