Die Funktionen von HCV Core spezifischen adaptiven regulatorischen CD4+ T-Zellklonen werden durch Ribavirin beeinflusst

Ribavirin verbessert die Effektivität bei der Therapie der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion. Obwohl der Wirkungsmechanismus bisher nicht verstanden ist, wird ein immunvermittelter Angriffspunkt vermutet. Wir untersuchten die Wirkung von Ribavirin auf HCV Core spezifische regulatorische CD4⁺ T-Zellen (Treg), die für die Pathogenese der chronischen Hepatitis C wichtig sind.

Aus dem Blut von Patienten mit chronischer Hepatitis C und Personen mit spontan ausgeheilter HCV-Infektion wurden unter „Limiting-Dilution-Bedingungen“ in Gegenwart von HCV Core Protein und rekombinantem IL-2 HCV spezifische Treg-Klone etabliert. Anhand des Zytokinprofils und Proliferationsverhaltens wurden TH1-, TH2- sowie Treg-Klone unterschieden und deren Verhalten unter dem Einfluss von Ribavirin analysiert.

Neben TH1- und TH2-Klonen konnten wir 14 Treg-Klone von Patienten mit chronischer Hepatitis C und 7 Treg-Klone von Personen mit spontan ausgeheilter HCV-Infektion untersuchen, die Foxp3 positiv waren und nach Mitogenstimulation IL-10 produzierten. Treg-Klone von chronischer Hepatitis C sezernierten IL-10 nach Aktivierung mit HCV Core und hemmten die Proliferation autologer Reporterklone. Transwell-Experimente zeigten, dass die Inhibierung durch IL-10 vermittelt wird. Die Zugabe von Ribavirin hatte unabhängig von der Patientengruppe keinen Einfluss auf die Proliferation der Treg-Klone, führte aber bei TH2-Klonen von chronischer Hepatitis C zur leicht gesteigerten Proliferation (1,8-fach, p<0,05). Im Unterschied dazu hemmte Ribavirin die IL-10 Produktion der Treg-Klone von chronischer Hepatitis C (54% Inhibierung) bereits in niedrigen Konzentrationen (IC50: <0,8µg/ml; p<0,05), während die IL-10 Produktion autologer TH2-Klone (40% Inhibierung; IC50: 3,4µg/ml) bzw. Treg- und TH2-Klone von spontan ausgeheilter HCV-Infektion (jeweils 36% Inhibierung; IC50: 3,0–4,1µg/ml) erst durch höhere Ribavirin Konzentrationen gehemmt wurde.

Unsere Untersuchungen lassen vermuten, dass Ribavirin über eine Hemmung HCV-spezifischer Tregs die immunologische Balance bei der Therapie einer chronischen Hepatitis C verändert. Eine daraus resultierende verbesserte antivirale Aktivität des Immunsystems dürfte daher einen wesentlichen Teil zur therapeutischen Wirkung von Ribavirin bei Hepatitis C beitragen.