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DOI: 10.1055/s-0030-1263867
Die Kombination von K1–5 und siRNA-VEGF inhibiert deutlich die Funktionalität von Tumor- und Endothelzellen in vitro und in vivo
Einleitung: Plasminogen K1–5 (K1–5) hat sich in mehreren Studien als sehr wirksam in der Therapie experimenteller HCC mit deutlichen inhibitorischen Effekten auf Endothel- und Tumorzellen herausgestellt. Allerdings hat sich gezeigt, dass durch K1–5 der endotheliale Wachstumsfaktor VEGF hochreguliert wird.
Ziele: Ziel war es daher, durch die gleichzeitige Gabe von siRNA-VEGF und Adenovirus-K1–5 dieser Steigerung entgegenzuwirken um so die antiendothelialen und antitumoralen Effekte zu verstärken.
Methodik: In vitro wurde untersucht, ob siRNA-VEGF in Maus-Endothel- (SVEC4–10) und Hepatom-Zellen (Hepa129) durch K1–5 erhöhte VEGF-Spiegel herunterreguliert. Funktional wurden Effekte auf die Zellviabilität, Migration und die Bildung endothelialer Strukturen untersucht.
In vivo wurden Effekte von K1–5 und siRNA-VEGF auf das subkutane Tumorwachstum, VEGF-Expression, Tumorzellproliferation und Blutgefäßdichte untersucht.
Ergebnis: Die durch K1–5 induzierte Erhöhung der VEGF-Spiegel konnte mithilfe von siRNA-VEGF in vitro um 41% und in vivo um 29% im Vergleich zu den Kontrollen gesenkt werden. Funktional zeigte sich, dass die kombinierte Gabe von K1–5 und siRNA-VEGF die Endothelzellviabilität um 39% und 22% im Vergleich zu siRNA-VEGF und K1–5 hemmt. Die Tumorzellviabilität wurde durch die kombinierte Therapie um 28% und 14% im Vergleich zu den Monotherapien reduziert. Die Endothelzellmigration (–36% verglichen mit siRNA-VEGF und –31% verglichen mit K1–5) und die Bildung endothelialer Strukturen (–42% verglichen mit siRNA-VEGF und –29% verglichen mit K1–5) konnte ebenfalls durch die kombinierte Gabe inhibiert werden.
In vivo führte die kombinierte Gabe von K1–5 und siRNA-VEGF zu einer deutlichen Reduktion des Tumorwachstums um 63% im Vergleich zu siRNA-VEGF und um 43% im Vergleich zu K1–5. Dies korrelierte mit einer reduzierten Tumorzellproliferation (–32% verglichen mit siRNA-VEGF und –16% verglichen mit K1–5) und einer reduzierten Blutgefäßdichte (–29%, bzw. –21%) im Vergleich zur siRNA-VEGF oder K1–5 Monotherapie.
Schlussfolgerung: Die Daten zeigen, dass durch die kombinierte Gabe von K1–5 und siRNA-VEGF der erhöhte VEGF-Gehalt herunterreguliert werden kann und das Tumorwachstum im Vergleich zu den Monotherapien stärker gehemmt wird.