Erhöhte Apoptoserate in der Leber als Stimulus für Proliferation und Hepatokarzinogenese

Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist nicht nur in der Embryonalentwicklung von großer Bedeutung, sondern dient auch der Erhaltung der Gewebshomöostase, z.B. in der Leber. Allgemein assoziiert man eine erhöhte Apoptosesensitivität von Hepatozyten mit chronischen Leberschäden, wohingegen eine erhöhte Apoptoseresistenz mit der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms in Zusammenhang gebracht wird.

Wir konnten bereits zeigen, dass es in Mäusen, in denen leberspezifisch das anti-apoptotische Bcl-2 Protein Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1), ausgeschaltet wurde, spontan zu gesteigerter Apoptose und Leberschädigung kommt (Vick et al., Hepatology 2009).

In der hier vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass diese erhöhte Apoptoserate in diesen Mäusen Auslöser für eine gesteigerte Zellproliferation ist und letztlich zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms führt.

In über 50% der zwölf Monate alten Mcl-1 flox/flox Cre Tiere konnten wir ein HCC diagnostizieren, keines in den heterozygoten Tieren und den Kontrollen. Sowohl die Mcl-1 flox/flox Cre als auch die Mcle-1 flox/wt Cre Tiere, wiesen eine auffällige Störung der Leberarchitektur auf. Neben der histologischen Aufarbeitung der Tumore wurden diese mittels aCGH-Analysen (array comparative genomic hybridization) charakterisiert.

Die vorliegende Arbeit belegt, dass in vivo eine gesteigerte Apoptoserate von Hepatozyten nicht nur die Gewebshomöostase beeinträchtigt, sondern auch einen Proliferationsstimulus darstellt und letztlich zu einem hepatozellulären Karzinom führen kann. Die Daten eröffnen ein neues pathophysiologisches Konzept für die Karzinogenese in der Leber.