Z Gastroenterol 2010; 48 - P422
DOI: 10.1055/s-0030-1263862

Die Gensignaturen der p53 Familienmitglieder besitzen eine prognostische Relevanz beim Hepatozellulären Karzinom

F Staib 1, S Eftekhar-Afzali 2, A Pelc 2, H Mundt 2, A Koch 2, M Krupp 1, PR Galle 1, W Stremmel 2, A Teufel 1, M Müller 2
  • 1Johannes Gutenberg-Universität Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Mainz, Germany
  • 2Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Innere Medizin IV, Heidelberg, Germany

Hintergrund: Eine wesentliche Rolle von p53 und TAp63/TAp73 in der Entwicklung, aber auch des Therapieansprechens hepatozellulärer Karzinome (HCC) wurde von uns bereits gezeigt. Durch p53, TAp63 oder TAp73 aktivierte Gene spielen eine wichtige Rolle im Apoptoseprogramm. Entsprechend bestimmt nicht nur p53, sondern auch die Interaktion zwischen den Mitgliedern der p53 Genfamilie Prognose und Therapieansprechen des HCC.

Methoden: Nach Infektion von Hep3B Zellen mit rAd-p53, rAd-TAp63 oder rAd-TAp73 konnten wir mittels Microarrayanalyse jeweils abhängige Gensignaturen der einzelnen Mitglieder der p53 Genfamilie identifizieren. Zur Evaluation der prognostischen Relevanz dieser Gensignaturen erfolgten Clusteranalysen in einem Microarraydatensatz von 139 HCC-Patienten (Daten: Lee JS et al. Nat. Med. 12: 410–6, 2006). Die resultierenden Patientensubgruppen wurden hinsichtlich ihres Überlebens untersucht. Weiterhin erfolgte eine Signalweganalyse der regulierten Targetgene der p53 Genfamilie auf angereicherte KEGG- und Ingenuity Pathways. Biologisch relevante Signalwege wurden mittels RT-PCR und funktionellen Analysen validiert.

Ergebnisse: Nach Überexpression von rAd-p53, rAd-TAp63 or rAd-TAp73 in Hep3B Zellen fanden sich 157 p53-, 135 TAp63-und 135 TAp73 Targetgene, die in einem Datensatz von 139 HCC-Patienten differentiell reguliert waren. Für jede dieser drei genetischen Signaturen ergab ein unsupervised Clustering der 139 Patienten zwei Subgruppen, welche in der anschließenden Kaplan Meier Analyse von prognostischer Relevanz waren (p53 P=0,0042, HR 1,97 [1,23–3,14]; p63 P=0,035, HR 2,00 [1,25–3,20]; p73 P=0,0031, HR 2,01 [1,26–3,22]. Diese Ergebnisse wurden durch eine Survival Risk Prediction Analyse bestärkt. Die KEGG- und Ingenuity Analyse im Hinblick auf aktivierte Signalwege der Schnittmenge aller differentiell regulierten Targetgene ergab zahlreiche apoptose- und tumorrelevante Signalwege.

Zusammenfassung: Unsupervised Clustering von Patienten mit HCC auf der Basis von Gensignaturen der p53 Genfamilie ist von prognostischer Relevanz.