Z Gastroenterol 2010; 48 - P415
DOI: 10.1055/s-0030-1263855

Geschlechtsspezifische Regulation von UDP-Glukuronosyltransferasen durch Kaffee im humanisierten, transgenen UGT1A-Maus-Modell

S Kalthoff 1, U Ehmer 1, N Freiberg 1, M Manns 1, C Strassburg 1
  • 1Medical School Hannover, Hannover, Germany

Einleitung: UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) metabolisieren endogene und exogene Substanzen, darunter verschiedene Pharmazeutika, Karzinogene und Steroide. Die zu 10% in der Bevölkerung vorkommende UGT1A1*28-Variante führt zu einer um 70% reduzierten UGT1A1-Transkription, ist mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom assoziiert und ist ein pharmakologischer Risikofaktor. Wir haben ein humanisiertes transgenes UGT1A-Mausmodell („UGT-Wildtyp“) etabliert, um die Regulation der UGT1A-Gene in vivo studieren zu können. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkung eines häufig konsumierten Xenobiotikums wie Kaffee auf die UGT1A-Expression in vivo im humanisierten UGT1A-Maus-Modell zu charakterisieren.

Methoden: tgUGT1A-WT-Mäusen wurde für 3 Tage Kaffee zu trinken gegeben. Die UGT1A-Expression wurden auf mRNA-Ebene mittels TaqMan-PCR, und auf Protein-Ebene durch Western Blot nachgewiesen.

Ergebnisse: Die UGT1A1-mRNA wurde in der Leber ca. 8fach durch Kaffee induziert. Im Colon wurden UGT1A3 und UGT1A6 zwar signifikant in männlichen tgUGT1A-Mäusen, jedoch nicht in weiblichen Mäusen induziert. Im Magen wurde die stärkste UGT1A-Induktion durch Kaffee beobachtet (10fache UGT1A1- und 14fache UGT1A6-Induktion). Eine in vivo UGT1A-Induktion konnte für UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4 und UGT1A6 auch auf Proteinebene bestätigt werden.

Diskussion: Wir demonstrieren die durch oralen Kaffeekonsum vermittelte Induktion humaner UGT1A-Enzyme in vivo. Dabei wird die Expression von UGT1A-Genen sowohl auf Transkriptions- als auch auf Proteinebene in verschiedenen Organen mit direktem und indirektem Kaffekontakt signifikant gesteigert. Interessant ist die Beobachtung geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der UGT1A-Gen-Induktion. Diese Daten zeigen die Möglichkeit, bei Trägern des UGT1A1*28 Polymorphismus (M. Gilbert) durch Kaffee potentiell die reduzierte UGT1A1-Transkription und die damit verbundenen Risiken (z.B. Irinotecan-Therapie) therapeutisch zu modulieren.