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DOI: 10.1055/s-0030-1263600
Reduziertes Wachstum kolorektaler Karzinomzelllinien-Xenografts nach kombinierter EGF-Rezeptor- und PI3K/AKT/mTOR-Inhibition
Einleitung: Trotz Individualisierung nach KRAS-Status spricht nur etwa die Hälfte der Patienten mit metastastiertem kolorektalen Karzinom auf eine EGF-Rezeptor-Antikörper-haltige Therapie an. Aktivierende Veränderungen im PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweg wurden als mögliche Ursache postuliert.
Ziel: Untersuchung des Einflusses einer zusätzlichen Inhibition des PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionweges auf das Wachstum kolorektaler Zelllinien in-vitro und im Mausmodell.
Methodik: Alle Untersuchungen wurden an den kolorektalen Karzinomzelllinien RKO (aktivierende PI3K Mutation) und HT29 (PI3K-Wildtyp) durchgeführt. Die Effekte verschiedener Kombinationen des EGF-Rezeptor-Antikörpers Cetuximab (Merck, Darmstadt), des mTOR-Inhibitors Everolimus und des neuen dualen PI3K/mTOR-Inhibitors BEZ235 (beide Novartis, Basel) auf die Zellviabilität wurden mittels WST-1-Assay untersucht. Für in-vivo Untersuchungen wurden 5×106 Zellen je Zelllinie als Xenograft subkutan in SCID-Mäuse injiziert. Nach Etablierung der Tumoren wurden die Mäuse in drei Behandlungsgruppen (à 6 Tiere) eingeteilt: Plazebo, Cetuximab (10mg/kg KG 2-mal/Woche) und Cetuximab plus Everolimus (10mg/kg KG 3-mal/Woche). Die Tiere wurden für insgesamt 21 Tage behandelt und die Tumorgröße im Verlauf dokumentiert.
Ergebnisse: Während beide Zelllinien kein signifikantes Ansprechen auf die Behandlung mit Cetuximab in-vitro zeigten, konnte in den RKO-Zellen sowohl für die Behandlung mit Everolimus als auch mit BEZ235 eine deutliche Reduktion der mittleren Zellviabilität gegenüber unbehandelten Zellen dokumentiert werden. Die HT29-Zellen zeigten in-vitro nach dieser Behandlung keine signifikante Veränderung. Im Mausmodell zeigten sich nach zweiwöchiger Behandlung mit Cetuximab-Everolimus bei beiden Zelllinien signifikant kleinere Tumorvolumina als in der Cetuximab- bzw. der Plazebogruppe.
Schlussfolgerung: Das Tumorwachstum kolorektaler Karzinomzelllinien lässt sich durch die kombinierte Inhibition des EGF-Rezeptors und der mTOR-abhängigen Signaltransduktion deutlich stärker reduzieren als durch alleinige EGF-Rezeptor-Inhibition. Ob sich diese Ergebnisse auf Xenografts von primären Tumoren übertragen lassen, wird derzeit untersucht.