SIRT1-unabhängige Antitumorwirkungen neuer Resveratrol-Analoga in Kolonkarzinomzellen

Antikarzinogene Wirkungen des polyphenolischen Phytoalexins Resveratrol (Res) konnten inzwischen in zahlreichen Untersuchungen belegt werden, wobei die klinische Relevanz auf Grund der eingesetzten, unphysiologisch hohen, Konzentrationen häufig angezweifelt wird. Ziel dieses Projektes war es daher, durch Leitstrukturoptimierung, neue Resveratrol-Analoga mit potenteren antikarzinogenen Wirkungen zu synthetisieren und mögliche Effekte auf Kolonkarzinomzellen genauer zu charakterisieren.

Die Analoga wurden durch klassische Kondensationsreaktionen synthetisiert. Struktur und Reinheit wurden mittels 1H-NMR, MS, IR, und Elementaranalyse verifiziert. Caco-2-Zellen wurden unter Standardbedingungen kultiviert und mit steigenden Konzentrationen verschiedener Res-Analoga [100nM-200µM] für 24–72h inkubiert. Zellwachstum wurde mittels Kristallviolettfärbung bestimmt. Caspase-3- und SIRT1-Aktivität wurden durch Assay-Kits ermittelt. Die Spaltung von PARP wurde mit Western Blot Analyse detektiert.

Abgesehen von ST915 (IC₅₀˜50µM), das vergleichbare IC50-Werte zu Res (IC₅₀˜46µM) aufweist und dem inaktiven ST916, zeigten alle anderen Analoga deutlich potentere wachstumshemmende Wirkungen nach 48h Inkubation (IC₅₀ values ˜250 nM (ST911, p<0,001); ˜ 5,7µM (ST912, p<0,001); ˜4,5µM (ST913, p<0,001), ˜37,3µM (ST914, p<0,01). Des Weiteren führte die Behandlung mit ST911 und ST912 nach 24h im Vergleich zu Res zu signifikant höherer Caspase-3-Aktivität (*<0,01) und PARP-Spaltung. Im Gegensatz zu Res (p<0,001) zeigten die Analoga aber keine Wirkung auf die Aktivitiät der NAD+-abhängigen Deacetylase SIRT1.

Diese ersten Daten weisen darauf hin, dass die Entwicklung neuer Res-Analoga einen vielversprechenden Ansatz in der Therapie des kolorektalen Karzinoms darstellen könnte.

Abb.1: Resveratrol Analoga