Neuartige killer-dendritische Zellen induzieren zytopathische CD8+ T17 Zellen

Einleitung: Vor kurzem wurden neuartige Subsets von natürlichen Killerzellen (NK Zellen) beschrieben, die Eigenschaften antigen-präsentierender dendritischer Zellen (DCs) besitzen. Es ist unklar, welche Rolle dieses neuartige Subset (NKDCs) in der adaptiven Immunantwort spielt. Dies stellt jedoch ein entscheidendes transplantationsimmunologisches Problem dar.

Ziele: NKDCs genetisch, phänotypisch und funktionell in vitro und in vivo zu charakterisieren sowie deren Interaktionen mit CD8+ zytotoxischen T Zellen in vitro zu untersuchen.

Methodik: Um NKDCs in vitro und in vivo untersuchen zu können, generierten wir homozygote DC-Reportermäuse (CD11c-DTR), in denen die Expression des DC-Markers CD11c genetisch an die Expression von GFP und des Diphterietoxinrezeptors geknüpft ist. Darüber hinaus generierten wir T Zellrezeptor-transgene OTI-Foxp3-knockin Mäuse, in denen die Expression von Foxp3 in CD8+ T Zellen an die Expression von GFP gekoppelt ist, um die Interaktionen von NKDCs und GFP(Foxp3)-CD8+ T Effektorzellen antigen-spezifisch untersuchen zu koennen.

Ergebnis: Zunächst konnten wir in wt B6Mäusen zeigen, dass Subsets von NK Zellen tatsächlich die DC-relevanten Marker CD11c, B220, CD86 und MHCII exprimieren. Darüber hinaus fanden wir in unseren CD11c-DTR Reportermäusen, dass NKDCs diese Marker durch die Stimulation mit TLR-Liganden oder IL-15 in vivo signifikant hochregulieren. Daher hypothetisierten wir, dass NKDCs per se eine antigen-spezifsche, zytotoxische T Zellantwort in vitro induzieren koennen. Tatsaechlich fanden wir in unserem OTI-Foxp3-knockin-Modell, dass NKDCs im Vergleich zu plasmazytoiden DCs und B Zellen in einem in vitro CFSE-Proliferationsassay eine starke antigen-spezifische Proliferation von CD8+GFP- T Zellen induzieren. Ueberraschend waren NKDCs darueber hinaus im Vergleich zu anderen APCs potente Generatoren von CD8+GFP- T17 Zellen, welche als entscheidende T Effektorzellen in der Transplantatabstossung unter Kostimulationsblockadebedingungen gelten.

Schlussfolgerung: Wir konnten zeigen, dass NKDCs Eigenschaften antigen-praesentierender Zellen besitzen und eine starke zytopathische CD8 T17-Antwort induzieren koennen. Wir spekulieren, dass NKDCs eine entscheidende Rolle in der Alloimmunantwort von Transplantatempfaengern spielen koennten.