Z Gastroenterol 2010; 48 - V32
DOI: 10.1055/s-0030-1263386

Telomerasemutationen sind mit der Entstehung von Leberzirrhose assoziiert

D Hartmann 1, U Srivastava 1, M Thaler 1, KN Kleinhans 1, K Bauer 1, SF Katz 1, Y Begus-Nahrmann 1, A Kleger 1, G von Figura 1, A Lechel 1, C Günes 1, G N'Kontchou 2, A Potthoff 3, K Deterding 3, H Wedemeyer 3, S Gillen 4, MP Manns 3, H Friess 4, M Beaugrand 2, KL Rudolph 1
  • 1Institut für Molekulare Medizin und Max-Planck-Forschungsgruppe für Stammzellalterung, Ulm, Germany
  • 2Liver Unit Hôpital Jean Verdier, Bondy Cedex, France
  • 3Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Hannover, Germany
  • 4Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München, München, Germany

Einleitung: Telomere bilden die Enden der menschlichen Chromosomen und dienen der Aufrechterhaltung chromosomaler Stabilität. Telomerverkürzung limitiert die proliferative Lebensspanne menschlicher Zellen in Antwort auf Telomerdysfunktion. Arbeiten an Telomerase-defizienten Mäusen haben experimentelle Hinweise darauf geben können, dass Telomerverkürzung die regenerative Antwort auf akute und chronische Schädigung limitiert. Entsprechend konnte Telomerverkürzung mit dem Auftreten von Leberzirrhose im Endstadium chronischer Lebererkrankungen assoziiert werden. Darüber hinaus sind Telomerasemutationen bereits bei einigen familiären Erkrankungen, wie akuter myeloischer Leukämie und idiopathischer Lungenfibrose vorbeschrieben.

Ziele: Nachweis einer Assoziation zwischen Telomerasemutationen und der Entstehung von Leberzirrhose.

Methodik: Wir sequenzierten die Telomerase RNA-Komponente (TERC) und die Telomerase reverse Transkriptase (TERT) von 920 Individuen (487 Patienten mit durch chronische Lebererkrankung induzierter Leberzirrhose und 433 nicht-zirrhotische Kontrollen). Die Telomerlänge wurde bei Patienten mit Telomerasemutationen analysiert. Funktionelle Defekte der Telomerasemutationen wurden in primären humanen Fibroblasten und Lymphozyten untersucht.

Ergebnis: Im Vergleich zu nicht-zirrhotischen Kontrollen (Allelfrequenz 0,002) konnte bei Patienten mit Leberzirrhose eine erhöhte Inzidenz von Telomerasemutationen ermittelt werden (0,015, p-Wert 0,0029). Zirrhose-Patienten mit TERT-Mutationen zeigten verkürzte Telomere in Blutzellen im Vergleich zu Kontrollpatienten. Zirrhose-assoziierte Telomerasemutationen führten zu verminderter Telomeraseaktivität und Störungen bei der Aufrechterhaltung der Telomerlänge und dem Teilungspotentials von Zellen in vitro. Darüber hinaus gelang es, Telomerasemutationen mit der Entstehung von Krankheitskomplikationen in Verbindung zu bringen.

Schlussfolgerung: Zusammengefasst geben diese Daten einen ersten experimentellen Hinweis darauf, dass Telomerasemutationen in einer Untergruppe von Leberzirrhotikern nachweisbar sind. Dies könnte ein Hinweis dafür sein, dass Telomerasemutationen zu gestörter Regenerationsfähigkeit und beschleunigter Zirrhosebildung bei chronischen Lebererkrankungen beiträgt.