Z Gastroenterol 2010; 48 - V27
DOI: 10.1055/s-0030-1263381

Vermehrte hepatische Schädigung und Induktion von Stammzellen in einem Modell der sklerosierenden Cholangitis bei fehlender Protektion durch gp130/STAT3

W Plum 1, DF Tschaharganeh 2, D Kroy 1, E Corsten 1, S Erschfeld 1, U Dierssen 1, H Wasmuth 1, C Trautwein 1, KL Streetz 1
  • 1Medizinische Klinik III, RWTH Aachen, Aachen, Germany
  • 2Institut für Pathologie, Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg, Germany

Hintergrund: Das DDC-Modell der Maus induziert einen cholestatischen Leberschaden und ähnelt damit humanen Erkrankungen, wie der chronischen Cholangitis und metabolisch/toxischen Lebererkrankungen. Es wurde hier zur Untersuchung der Relevanz des IL-6/gp130/STAT3 Systems genutzt.

Methods: Konditionale gp130 knockout und knockin Mäuse wurden verwendet, um Hepatozyten-spezifische Deletionen von gp130 (gp130Δhepa), gp130-abhängiger ras (gp130ΔhepaRas) und STAT (gp130ΔhepaSTAT) Aktivierung zu erreichen. Diese Mäuse wurden mit einer 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC) haltigen Diät gefüttert und analysiert.

Ergebnisse: Mäuse mit defizienter hepatischer gp130 und STAT Signaltransduktion zeigten eine vermehrte Mortalität im Vergleich zu WT und gp130ΔhepaRas Tieren. Im Verlauf konnte eine stärkere Cholestase und Apoptose-bedingte Zellschädigung in gp130Δhepa and gp130ΔhepaSTAT Mäusen nachgewiesen werden. Diese Mäuse zeigten zudem eine verstärkte TNFa-Expression, eine verminderte Akutphase-Antwort (fehlende STAT3 und SAA-Antwort) und eine vermehrte Immunzellinfiltration. Interessanterweise zeigte sich reaktiv eine deutlich vermehrte Induktion hepatischer Progenitorzellen (Oval-Zellen, CK-19, sca-1). Parallel wiesen gp130Δhepa und gp130ΔhepaSTAT Mäuse nach DDC-Behandlung eine stärkere Stellate-Zellaktivierung auf. In der Langzeitanalyse wurde dann die Entwicklung einer ausgeprägt fibrotischen Leberschädigung in gp130Δhepa und gp130ΔhepaSTAT Tieren manifest.

Zusammenfassung: Mit dieser Arbeit konnte die wichtige protektive Bedeutung des gp130/STAT Signalweges in Hepatozyten in einem cholangiopathogenen Model dargestellt werden. Weiterhin konnte ein interessanter Zusammenhang zwischen der reaktiven Induktion von Leberstammzellen und der Entwicklung einer fibrotischen Antwort der Leber herausgearbeitet werden. Dieser stellt damit einen interessanten neuen Aspekt in der möglichen Pathogenese der Leberzirrhose dar.