Kaffee und die Leber – einen Espresso zum Rotwein?

Kommentar zu Kaffeekonsum ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis C assoziiert mit dem Ansprechen auf eine Therapie mit Peginterferon und Ribavirin

Coffee consumption is associated with response to peginterferon and ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C

Freedman ND, Curto TM, Lindsay KL, Wright EC, Sinha R, Everhart JE; Nutritional Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Rockville, Maryland 20 852, USA., Collective Name: HALT-C TRIAL GROUP

Hintergrund: Für einen gesteigerten Kaffeekonsum konnte in der Vergangenheit ein positiver Einfluss auf die Leber nachgewiesen werden, einschließlich der Progression vorbestehender Lebererkrankungen. Unklar ist, ob sich der Kaffeekonsum auch auf eine chronische Hepatitis C auswirkt. N.D. Freedman et al. gingen dem nun nach.

Methoden: Das Untersuchungskollektiv bildeten Teilnehmer der HALT-C Studie (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis), die Patienten mit vorbestehender Fibrose oder Zirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C einschließt, bei denen eine Therapie mit Interferon erfolglos war. Während der ersten Phase erhielten die Patienten für 20 Wochen wöchentlich 180µg Peginterferon α-2a sowie täglich 1000 – 1200 mg Ribavirin und füllten einen Fragebogen aus, der unter anderem auch den Kaffeekonsum erfasste. Patienten, die in dieser ersten Phase nicht auf die Therapie ansprachen, kamen für die weitere Therapie in die Randomisierungsphase und beantworteten ein Jahr nach Beginn dieser Phase noch einmal den Fragebogen. Die Autoren untersuchten in der Folge mögliche Assoziationen zwischen dem Kaffeekonsum und verschiedenen klinischen Parametern, unter anderem dem Therapieansprechen.

Ergebnisse: In die Analyse gingen 885 Patienten ein, von denen 85 % Kaffee tranken, 14,9 % mehr als 3 Tassen täglich. Ein höherer Kaffeekonsum war eingangs mit geringfügig höheren Spiegeln der HCV-RNA assoziiert; eine steigende Kaffeemenge ging aber auch mit einem stärkeren Abfall der HCV-RNA einher. So betrugen die medianen log10-Spiegel in Woche 20 für Kaffeetrinker mit einem Konsum von 3 oder mehr Tassen 2,0 und für kaffeeabstinente Patienten 4,6. Ähnliches fand sich auch für den Abfall der HCV-RNA-log10-Spiegel bis Woche 20, der bei Kaffeetrinkern 4,0 und bei Nichttrinkern 2,0 betrug. Von den kaffeeabstinenten Teilnehmern zeigten 45,7 % ein frühes virologisches Ansprechen, bei 26,3 % ließ sich in Woche 20 keine HCV-RNA nachweisen, bei 21,8 % in Woche 48, und 11,3 % zeigten ein anhaltendes virologisches Ansprechen. Für die Kaffeetrinker betrugen die entsprechenden Zahlen 72,7 %, 52,3 %, 49,2 % und 25,8 %. Nach Bereinigung bezüglich möglicher Störfaktoren lagen die Odds Ratios (Kaffeetrinker vs. Kaffeeabstinente) für frühes virologisches Ansprechen, Ansprechen in Woche 20, Ansprechen am Ende der Therapie und ein anhaltendes virologisches Ansprechen bei 2,0; 2,1; 2,4 und 1,8. Im Gegensatz zu Kaffee fand sich für Tee kein Effekt.

Folgerung: Ein Konsum von mehr als 3 Tassen Kaffee pro Tag ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ein unabhängiger Prädiktor für ein verbessertes virologisches Ansprechen auf Peginterferon und Ribavirin, so die Autoren.

Gastroenterology 2011; 140 : 1961 – 1969

(zusammengefasst von Dr. med. Johannes Weiß, Bad Kissingen)

Kaffee und Lebererkrankungen. Früher eher negativ assoziiert mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Magen-Darm-Beschwerden, rückt hoher Kaffeekonsum seit einigen Jahren zunehmend in den – wohlwollenden – Fokus der Hepatologen. Zwar stammen erste Berichte über einen positiven Effekt des Getränks auf die Höhe der Serumleberwerte bereits aus der Mitte der 80er Jahre [1], größeres Interesse riefen aber erst Studien zur Risikoreduktion von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom hervor [2]. Neuerdings wird nun auch die Hepatitis C und ihre Behandlung in Verbindung mit Kaffeetrinken gebracht [3], und es stellt sich zunehmend die Frage, ob Hepatologen ihren Patienten nicht Kaffee als „Life-Style“-Änderung empfehlen sollten [4]. Diese Diskussion birgt aber zwei neue Fragen, auf die wir bisher nur bedingt Antwort geben können:

Welche Patienten könnten davon profitieren und welcher Inhaltsstoff ist für den Effekt verantwortlich?

Allgemeinbevölkerung. Ein Effekt des Kaffeekonsums auf die Leber zeigt sich in großen Kohortenstudien bereits in der Allgemeinbevölkerung (Tab. [1]). Sowohl die Aktivität der γ-Glutamyltransferase (γGT) als auch die der Transaminasen waren in wiederholten Studien in Westeuropa, Nordamerika und Asien invers korreliert mit der Höhe des Kaffeekonsums (Übersicht siehe [2]). Zwar stellt sich die Frage, ob Kaffeetrinken lediglich ein Epiphänomen für einen alternativen Lebensstil darstellt und somit ein Bias in den Studien vorliegt, jedoch wurden in den Untersuchungen mögliche Einflussfaktoren soweit wie möglich ausgeschlossen. Als Beispiel konnte der mit hohem Kaffeekonsum assoziierte Abusus von Nikotin und Alkohol als leberprotektive Variable eliminiert werden! Auch scheint sich der Effekt des Kaffees mit steigender Dosis (mehr als 5 Tassen/Tag) und Risikokonstellation wie übermäßigem Alkoholgenuss oder metabolischem Syndrom zu verstärken [5] [6] [7].

Steato- und Virushepatitiden. Sowohl bei der alkoholischen als auch bei der nichtalkoholischen Steatohepatitis wirkt ein hoher Kaffeekonsum protektiv in Bezug auf die Entwicklung einer Fibrose bzw. Zirrhose, bei Patienten wie im Tiermodell [8] [9]. Dagegen besteht bisher kein Indiz für einen direkten antiviralen Effekt des Getränks, weder bei Hepatitis-B- noch bei Hepatitis-C-Virusinfektionen [3] [10]. Die insbesondere bei der Hepatitis C berichtete Assoziation zwischen Entzündungsaktivität und Fibroseprogression [11] [12] wird von den Autoren am ehesten auf eine mögliche Besserung der Insulinsensitivität und eine generell antiinflammatorische/antioxidative Wirkung des Kaffees zurückgeführt [13] [14], die sich auch in der experimentell induzierten Leberzirrhose nachweisen lässt [15]. Interessant – und bisher völlig ungeklärt – ist aber, dass Patienten mit Hepatitis C die Kombinationstherapie mit Interferon/Ribavirin nicht nur besser tolerieren [16], sondern auch ein besseres Ansprechen („virologic response“) zeigen [3].

Hepatozelluläres Karzinom. Am faszinierendsten dürfte die präventive Wirkung des Kaffees auf die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) und – damit wohl verbunden – auf die Mortalität bei Leberzirrhose sein [17] [18]. Dieser Effekt ist unabhängig von der zugrunde liegenden Lebererkrankung und führt – dosisabhängig – zu einer Risikoreduktion zwischen 30 % und 40 %. Kaffee gilt nicht nur in Bezug auf das HCC als tumorpräventiv, mögliche Signalwege sind aber weiter spekulativ [19].

Tabelle 1  Mögliche hepatoprotektive Effekte hohen Kaffeekonsums. Personenkreis / Lebererkrankung Effekt Allgemeine Bevölkerung Reduktion der Tramsaminasen / γGT Alkoholische Lebererkrankung Reduktion der Tramsaminasen / γGTProtektion vor Leberverfettung und Fibrose Nichtalkoholische Steatohepatitis Reduktion der Tramsaminasen / γGTProtektion vor Leberverfettung und Fibrose Hepatitis C (Hepatitis B) Reduktion der Tramsaminasen / γGTReduktion der EntzündungsaktivitätProtektion vor FibroseBesseres Therapieansprechen Leberzirrhose Prävention einer LeberzirrhoseReduktion der Mortalität bei Leberzirrhose Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Prävention eines HCC

Mögliche verantwortliche Inhaltsstoffe. Während der hepatoprotektive Effekt des Kaffees an sich in nunmehr vielen epidemiologischen und zum Teil auch experimentellen Studien untersucht wurde, fehlen Daten zu den verantwortlichen Inhaltsstoffen. Für lange Zeit galt Koffein als wahrscheinlichste Substanz und tatsächlich inhibieren Methylxanthine die Signaltransduktion via TGF-β/SMAD2 bzw. TGF-β/SMAD3 in Hepatozyten und hepatischen Sternzellen und wirken damit antifibrinogen [20]. Interessanterweise zählen neben Koffein auch die für die Pharmakotherapie attraktiven Theophyllin-Derivate zu den Methylxanthinen.

Andererseits konnte bisher in keiner Studie ein ähnlicher Effekt für alternative koffeinhaltige Getränke wie Tee gezeigt werden, während entkoffeinierter Kaffee ebenfalls eine hepatoprotektive Wirkung auszuüben scheint [21] [22]. Mehr als 1000 Aromastoffe sind im Kaffee enthalten, bisher untersucht wurden Polyphenole (Kaffeesäuren), Melanoide (braune Kaffeefarbstoffe) und Diterpene (Kaffeeöle) [9] [23]. Neben einem antientzündlichen Effekt zeigen alle drei Substanzgruppen eine ausgeprägte antioxidative Wirkung über Aktivierung des hepatischen Glutathion-Systems. Diterpene aktivieren zudem den JAK-STAT-Signalweg, einen der Signaltransduktionswege des IL-28B, und könnten somit die antivirale Wirkung des Interferons verstärken [24]. Gerade diese Substanzgruppe wird jedoch durch den Kaffeefilter fast vollständig eliminiert und beweist damit, wie spekulativ dieses Forschungsfeld derzeit noch ist.

Fazit. Zusammenfassend kann der Kaffeegenuss hepatologischen Patienten wohl ohne Bedenken empfohlen werden, insbesondere da ein dadurch erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nicht nachgewiesen ist [25] [26]. Für einen therapeutischen Einsatz als Pharmakon sollten dagegen Wirkung, Dosierung und Nebenwirkungen der verantwortlichen Inhaltsstoffe bekannt sein. Ein für Patienten attraktives Studiendesign müsste aber machbar sein!

Literatur

• 1 Arnesen E, Huseby N E, Brenn T et al. The Tromso Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population.  Scand J Clin Lab Invest. 1986;  46 63-70
• 2 La V ecchia. Coffee, liver enzymes, cirrhosis and liver cancer.  J Hepatol. 2005;  42 444-446
• 3 Freedman N D, Curto T M, Lindsay K L et al. Coffee consumption is associated with response to peginterferon and ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C.  Gastroenterology. 2011;  140 1961-1969
• 4 Fix O K. Does a latte a day keep the hepatologist away?.  Hepatology. 2008;  47 348-351
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• 8 Molloy J W, Calcagno C J, Williams C D et al. Association of coffee and caffeine consumption with fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, and degree of hepatic fibrosis.  Hepatology. ;  [epub ahead of print]
• 9 Vitaglione P, Morisco F, Mazzone G et al. Coffee reduces liver damage in a rat model of steatohepatitis: the underlying mechanisms and the role of polyphenols and melanoidins.  Hepatology. 2010;  52 1652-1661
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• 22 Wedick N M, Brennan A M, Sun Q et al. Effects of caffeinated and decaffeinated coffee on biological risk factors for type 2 diabetes: a randomized controlled trial.  Nutr J. 2011;  10 93
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• 26 Riksen N P, Rongen G A, Smits P. Acute and long-term cardiovascular effects of coffee: implications for coronary heart disease.  Pharmacol Ther. 2009;  121 185-191