Regulation der Kaliumkanäle in humanen pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen

Ziel des Forschungsprojekts

Die glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien sind die Effektoren der akuten Vasomotorik und der chronischen Vasokonstriktion. Der Tonus wird von der intrazellulären Kalziumkonzentration bzw. vom Kalziumeinstrom bestimmt. Letzterer hängt wesentlich vom Membranpotenzial ab, welches unmittelbar von der Kaliumleitfähigkeit kontrolliert wird. Die glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien besitzen verschiedene Kaliumkanäle, deren Aktivität das Ruhemembranpotenzial der Zellen erhöht und so die Gefäße relaxiert. Eine Blockade dieser Kanäle führt zur Membrandepolarisation und zur Vasokonstriktion ([Abb. 1]). Die zugrunde liegenden Signaltransduktionsprozesse sind allerdings nur unvollständig bekannt. Die nicht membrangebundenen Tyrosinkinasen scheinen eine wichtige Kontrollfunktion auszuüben.

Abb. 1 Bedeutung der Kaliumkanäle für Signaltransduktionswege bei PAH und als potenzielle therapeutische Targets. Iloprost und Treprostinil binden an IP-Rezeptoren und aktivieren KCa- und TASK-1-Kaliumkanäle (K_2p) über eine cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA). Diese Aktivierung führt zur Hyperpolarisation und zur Vasodilatation der Pulmonalarterie. ET-1 oder 5-HT (Serotonin) binden an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (Gαq). Diese Bindung führt zur Proteinkinase-C-induzierten Phosphorylierung von TASK-1 über Phospholipase C (PLC), Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) und Diacylglycerol (DAG). Durch die Blockade von TASK-1 kommt es zur Depolarisation und Vasokonstriktion. (PPARβ/σ: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor β/σ, IP: Prostazyklinrezeptor, Em: Membranpotenzial, PASMC: pulmonal-arterielle glatte Muskelzelle, IP3: Inositol-1,4,5-triphosphat)