CFTR-Mutationstyp beeinflusst Pankreatitisrisiko bei Mukoviszidose

Kommentar zu: Die CFTR-Mutationsklasse beeinflusst das Pankreatitisrisiko bei Patienten mit zystischer Fibrose

Type of CFTR mutation determines risk of pancreatitis in patients with cystic fibrosis

Ooi CY, Dorfman R, Cipolli M, Gonska T, Castellani C, Keenan K, Freedman SD, Zielenski J, Berthiaume Y, Corey M, Schibli S, Tullis E, Durie PR; Physiology and Experimental Medicine, The Research Institute, Department of Pediatrics, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada

Hintergrund: Bei Mukoviszidosepatienten könnten die funktionellen Folgen der vorliegenden CFTR-Mutationen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance) das Pankreatitisrisiko beeinflussen. Denn diese bestimmen, in welchem Umfang Azinarzellen erhalten bzw. Pankreaskanäle durch zähen Schleim verlegt sind. Um diese Zusammenhänge zu prüfen, untersuchten C. Ooi et al. Genotyp und klinische Charakteristika von Mukoviszidosepatienten mit suffizienter Pankreasfunktion.

Methoden: Die Forscher untersuchten Mukoviszidosepatienten, die in den Datenbanken des Canadian Consortium for CF Genetic Studies und des Verona CF Centre registriert und bei denen die Mutationen beider Allele charakterisiert worden waren. Bei allen 277 Studienteilnehmern (62 mit und 215 ohne Pankreatitis) bestand eine Mukoviszidose mit suffizienter Pankreasfunktion. Als Surrogatmarker für die Schwere einzelner CFTR-Mutationen nutzten sie den PIP-Score (pancreatic insufficieny prevalence). Die Patienten wurden entsprechend des PIP-Scores in 2 Kategorien eingeteilt: Jene mit einem PIP-Score ≤ 0,25 wurden als Genotyp mit milder Ausprägung eingestuft, jene mit PIP-Werten > 0,25 als Genotyp mit moderater bis schwerer Ausprägung. Der Begriff Genotyp bezieht sich also auf die Kombination der CFTR-Mutationen auf beiden Allelen.

Ergebnisse: Mukoviszidosepatienten, die eine Pankreatitis entwickelten, hatten häufiger einen Genotyp mit milder phänotypischer Ausprägung (70 %, PIP-Score ≤ 0,25) als mit moderater bis schwerer phänotypischer Ausprägung (30 %, PIP-Score > 0,25). Auch war der kumulative Anteil der Patienten, die bis zum Alter von 50 Jahren eine Pankreatitis entwickelten, bei Genotypen mit milder Ausprägung signifikant höher (50 %) als bei Genotypen mit moderater bis schwerer Ausprägung (27 %). Für Genotypen mit milder Ausprägung (PIP-Score ≤ 0,25) betrug die Hazard Ratio für eine Pankreatitis 2,4. Darüber hinaus wurde die Mukoviszidose bei Patienten mit Pankreatitis später (median 14,9 Jahre) diagnostiziert als bei Patienten ohne Pankreatitis (median 9,3 Jahre). Der Chloridgehalt im Schweiß war bei Patienten mit Pankreatitis geringer als bei jenen ohne Pankreatitis.

Folgerung: Es bestehe ein deutlicher Zusammenhang zwischen den phänotypischen Auswirkungen einzelner CFTR-Mutationen und dem Pankreatitisrisiko, so die Autoren: Patienten, die Mutationen mit milden Auswirkungen tragen, haben ein höheres Pankreatitisrisiko als Patienten, deren Mutationen sich phänotypisch moderat bis stark ausprägen. Diese Beobachtung lege nahe, dass Mukoviszidosepatienten mit einer höheren CFTR-Restfunktion ein größeres Risiko tragen, an einer Pankreatitis zu erkranken.

Gastroenterology 2011; 140: 153 – 161

(zusammengefasst von Ines Schulz-Hanke, Untermeitingen)

CFTR-Mutationen. Die Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit einer Inzidenz von 1 : 2500 in der kaukasischen Bevölkerung. Genetische Grundlage der Erkrankung sind Veränderungen des CFTR-Gens (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Bis heute sind über 1860 Varianten des CFTR-Gens beschrieben, wobei die Variante p.F508del am häufigsten bei CF-Patienten identifiziert wird (http://www.genet.sickkids.on.ca). Aufgrund der hohen Anzahl von CFTR-Varianten ist deren funktionelle Konsequenz in den meisten Fällen nicht bekannt.

Mukoviszidose und Pankreatitis. Etwa 1 – 2 % der Patienten mit Mukoviszidose leiden an einer Pankreatitis [1]. Umgekehrt konnten bei Patienten mit einer idiopathischen chronischen Pankreatitis (CP) häufiger CFTR-Varianten beschrieben werden als in der Normalbevölkerung [2] [3]. In den Arbeiten, die das CFTR-Gen bei Patienten mit CP analysierten, ließen sich vermehrt „milde” und „seltene” CFTR-Varianten nachweisen [4] [5] [6]. Wie CFTR-Varianten zur CP führen, ist bis heute noch nicht verstanden. Die Funktion des CFTR-Kanals ist bei CF stärker eingeschränkt als bei CP. Dies konnte durch die Messung der „Schweiß-Test”-Werte und die Messung der „Nasal-Potenzial-Differenz” nachgewiesen werden [7].

Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Ähnlich wie bei anderen Erkrankungen zeigt sich auch bei der Mukoviszidose eine Korrelation zwischen genetischen Varianten des CFTR und deren klinischer Konsequenz. Bezüglich der exokrinen Pankreasfunktion gehen einige Varianten in den meisten Fällen mit einer suffizienten Pankreasfunktion einher, wohingegen andere eine Pankreasinsuffizienz bedingen [8].

Pankreatitisrisiko. In der vorliegenden Arbeit von Ooi et al. wurde die Genotyp-Phänotyp-Korrelation von CFTR-Varianten hinsichtlich des Risikos, eine Pankreatitis zu entwickeln, bei CF-Patienten näher untersucht. Unter Verwendung des PIP-Scores wurden 277 Patienten mit CF charakterisiert und zusätzlich umfangreich genotypisiert. Die Analysen wiesen bei CF-Patienten mit einer Pankreatitis einen niedrigeren PIP-Score nach als bei CF-Patienten ohne Pankreatitis. Das Risiko für CF-Patienten, bis zum 50. Lebensjahr eine Pankreatitis zu entwickeln, war für Patienten mit „milden” PIP-Scores höher als für Patienten mit einem „moderaten” bis „schweren” PIP-Score. Die Diagnose CF wurde bei Patienten mit einer Pankreatitis signifikant später gestellt, und die „Schweiß-Test”-Werte waren bei Patienten mit Pankreatitis signifikant niedriger.

Fazit. Das Risiko, eine Pankreatitis zu entwickeln, ist für Patienten mit CF höher, wenn ein „milder” PIP-Score, der meistens mit einer suffizienten exokrinen Pankreasfunktion einhergeht, vorliegt. Die suffiziente exokrine Pankreasfunktion besteht meistens dann, wenn zumindest auf einem Allel eine „milde” CFTR-Variante vorkommt. Dementsprechend werden CF-Patienten mit zumindest einer „milden” CFTR-Variante mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Pankreatitis entwickeln als Patienten mit zwei „harten” CFTR-Varianten. Für die Entwicklung einer Pankreatitis scheint somit eine residuelle CFTR-Funktion notwendig. Da „harte” CFTR-Varianten zu einem frühen Verlust von Azinuszellen des Pankreas führen (häufig bereits vor der Geburt), manifestiert sich bei diesen Patienten keine Pankreatitis. Auf der anderen Seite erklären diese Ergebnisse, warum bei idiopathischer CP in den meisten Fällen nur „milde” CFTR-Varianten gefunden werden.

Literatur

• 1 Shwachman H, Lebenthal E, Khaw K T. Recurrent acute pancreatitis in patients with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes.  Pediatrics. 1975;  55 86-95
• 2 Sharer N, Schwarz M, Malone G et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis.  N Engl J Med. 1998;  339 645-652
• 3 Cohn J A, Friedman K J, Noone P G et al. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis.  N Engl J Med. 1998;  339 653-658
• 4 Audrezet M P, Chen J M, Le Marechal C et al. Determination of the relative contribution of three genes – the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, the cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene – to the etiology of idiopathic chronic pancreatitis.  Eur J Hum Genet. 2002;  10 100-106
• 5 Weiss F U, Simon P, Bogdanova N et al. Complete cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene sequencing in patients with idiopathic chronic pancreatitis and controls.  Gut. 2005;  54 1456-1460
• 6 Castellani C, Gomez Lira M, Frulloni L et al. Analysis of the entire coding region of the cystic fibrosis transmembrane regulator gene in idiopathic pancreatitis.  Hum Mutat. 2001;  18 166
• 7 Bishop M D, Freedman S D, Zielenski J et al. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene and ion channel function in patients with idiopathic pancreatitis.  Hum Genet. 2005;  118 372-381
• 8 Castellani C, Cuppens H, Macek Jr. M et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice.  J Cyst Fibros. 2008;  7 179-196