Fidaxomicin als Alternative zu Vancomycin bei Clostridium-difficile-Infektion

C.-difficile-Infektionen. Toxinbildende Clostridium-difficile-Stämme gelten weltweit als häufigste Erreger von antibiotikaassoziierten Darmerkrankungen und nosokomialer Diarrhö, mit einer Verdoppelung der Inzidenz der Clostridium-difficile-assoziierten Kolitis (CDAC) in Europa und Nordamerika seit 1996 [1]. Die Mehrkosten stationärer Krankenhausbehandlung infolge einer zusätzlich nosokomial erworbenen CDAC werden für Deutschland mit ca. 7150 € pro Erkrankungsfall beziffert [2].

Kommentar zu: Fidaxomicin versus Vancomycin bei Clostridium-difficile-Infektion

Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection

Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, Gorbach S, Sears P, Shue YK; OPT-80-003 Clinical Study Group. University of Calgary, Calgary, AB, Canada

Hintergrund: Fidaxomicin könnte eine hoch aktive und spezifischere Therapie der C.-difficile-Infektion ermöglichen: Es ist in vitro aktiver gegen klinische C.-difficile-Isolate als Vancomycin, wird systemisch kaum absorbiert, erreicht hohe fäkale Konzentrationen und beeinträchtigt die Darmflora mäßig. T. Louie et al. verglichen das makrozyklische Antibiotikum mit Vancomycin in Phase III.

Methoden: Zwischen Mai 2006 und August 2008 nahmen die Forscher 629 Erwachsene, die an 52 amerikanischen und 15 kanadischen Zentren behandelt wurden, in die prospektive randomisierte Doppelblindstudie auf. Die Patienten litten an akuten Symptomen einer C.-difficile-Infektion und die Stuhluntersuchung auf Bakterientoxin ergab einen positiven Befund. Die Teilnehmer erhielten oral über 10 Tage entweder täglich 2-mal 200 mg Fidaxomicin und 2-mal Plazebo oder täglich 4-mal 125 mg Vancomycin.

Ergebnisse: Von 629 Teilnehmern konnten 548 (87,1 %) für die Per-Protokoll-Analyse (PP) evaluiert werden. Hiernach erzielten 92,1 % der Patienten unter Fidaxomicin und 89,8 % der Patienten unter Vancomycin eine klinische Heilung, nach modifizierter Intention-to-treat-Analyse (ITT) waren es 88,2 bzw. 85,8 %. Unter Fidaxomicin erlitten signifikant weniger Patienten ein Rezidiv (13,3 % PP, 15,4 % ITT) als unter Vancomycin (24,0 % PP, 25,3 % ITT). Bei Patienten, die mit dem Stamm NAP1/BI/027 (North American Pulsed Field Typ 1) infiziert waren, unterschieden sich die Rezidivraten unter Fidaxomicin (24,4 %, 11/45) und Vancomycin (23,6 %, 13/55) allerdings nicht. Die Rezidivrate bei Patienten, die mit anderen Stämmen infiziert waren, lag unter Fidaxomicin bei 7,8 %, (8/103) und unter Vancomycin bei 25,5 % (27/106). Das Nebenwirkungsprofil der beiden Regime war vergleichbar.

Folgerung: Insgesamt sei Fidaxomicin nicht weniger effektiv als Vancomycin gegen C.-difficile-bedingte Durchfallerkrankungen, stellen die Autoren fest. Außerdem sei das Rezidivrisiko nach Vancomycin-Therapie um den Faktor 3,3 höher als nach Fidaxomicin-Therapie, was nach Ansicht der Autoren auf die geringere Beeinträchtigung der Darmflora durch Fidaxomicin zurückzuführen sei. Die geringere Rezidivhäufigkeit unter Fidaxomicin fehlte allerdings in der Subgruppe der Patienten, die mit dem hypervirulenten Stamm NAP1/BI/027 infiziert waren.

N Engl J Med 2011; 364: 422 – 431

(zusammengefasst von Ines Schulz-Hanke, Untermeitingen)

Hypervirulente Stämme. Zuletzt wurden vermehrt C.-difficile-Infektionen mit besonders schweren klinischen Verläufen und erhöhter Letalität beobachtet [1]. In diesem Zusammenhang gibt das weltweit vermehrte Auftreten hypervirulenter Stämme, insbesondere der Ribotypen 027 und 078, Grund zur Sorge. Die damit behaftete Erhöhung der Rezidivrate trotz adäquater Therapie mit Metronidazol und Vancomycin auf ca. 20 – 30 % macht die Entwicklung neuer, weniger rezidivbehafteter Therapieoptionen dringend erforderlich [3].

Fidaxomicin. Das zur Gruppe der Makrolidantibiotika gehörende Fidaxomicin weist in vitro eine deutlich höhere Aktivität gegen C. difficile als Vancomycin auf und wirkt im Gegensatz zu Vancomycin bakterizid, hinzu kommt ein besserer postantibiotischer Effekt. Minimale intestinale Absorption und geringe Aktivität gegen die physiologische Darmflora [4] machen dieses Medikament zu einem vielversprechenden Kandidaten zur Verbesserung und Erweiterung der therapeutischen Optionen. Die vorliegende Phase-III-Studie von Louie et al. beweist mit 7,8 % vs. 25,5 % erstmalig eine statistisch signifikant geringere Rezidivrate im Vergleich zur Standardtherapie bei vergleichbarem Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil. Allerdings konnte dieser Effekt nur für nicht hypervirulente C.-difficile-Stämme gezeigt werden. Bei Vorliegen einer Infektion mit dem hypervirulenten Ribotyp 027 war die Rezidivrate unverändert hoch.

Günstige Eigenschaften. Vermutlich ist die insgesamt geringere Rezidivrate unter Fidaxomicin dadurch zu erklären, dass dieses ein engeres antibiotisches Spektrum aufweist, da es z. B. die Bacteroides-Gruppe im Darm nicht supprimiert und die intestinale Flora somit insgesamt weniger beeinflusst als die orale Vancomycin-Gabe. Ein großer klinischer Vorteil ist ferner die fehlende Selektion Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE).

Fazit. Mit Fidaxomicin steht ein neues, vielversprechendes Antibiotikum vor der Zulassung (Anträge hierzu wurden sowohl bei der amerikanischen FDA als auch bei der europäischen EMA gestellt), das sich im klinischen Alltag noch bewähren muss. Ergänzende Studien zur Bestimmung der optimalen Therapiedauer sowie Untersuchungen, die die in der Studie von Louie et al. gezeigten Therapievorteile bestätigen, sind wünschenswert. Der Wirksamkeitsnachweis weiterer, noch in der Pipeline befindlicher Medikamente wie Ramoplanin oder Difimicin sowie die sich aus der Entwicklung eines C.-difficile-Toxoidimpfstoffes ergebende Perspektive bleiben abzuwarten. Sollten hier keine Fortschritte gelingen, erscheint die Behandlung von CDAC-Patienten mit monoklonalen humanisierten Antikörpern gegen C.-difficile-Toxin A und B derzeit bei Vorliegen einer Infektion mit hypervirulenten C.-difficile-Stämmen als erfolgversprechendster, jedoch mit hohen Therapiekosten behafteter Weg [5].

Literatur

• 1 Bauer M P, Notermans D W, van Benthem B H et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey.  Lancet. 2011;  377 63-73
• 2 Vonberg R P, Reichardt C, Behnke M et al. Costs of nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhoea.  J Hosp Infect. 2008;  70 5-20
• 3 Louie T J, Miller M A, Mullane K M et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection.  N Engl J Med.. 2011;  364 422-431
• 4 Tannock G W, Munro K, Taylor C et al. A new macrocyclic antibiotic, fidaxomicin (OPT-80), causes less alteration to the bowel microbiota of Clostridium difficile-infected patients than does vancomycin.  Microbiolology. 2010;  156 3354-3359
• 5 Lowy I, Molrine D C, Leav B A et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins.  N Engl J Med.. 2010;  362 197-205