Wirkung oraler Antidiabetika auf humane koronare Glattmuskelzellen

Fragestellung: Die Proliferation und Migration der humanen koronaren Glattmuskelzellen (HCASMCs) spielt eine entscheidende Rolle bei der Progression von Arteriosklerose und der Entstehung von Stenosen sowie Restenosen nach vaskulärer Intervention. Zahlreiche Mediatoren und Pharmaka beeinflussen die Migration- und Proliferationsprozesse. In unserer aktuellen Studie haben wir die Wirkungen von oralen Antidiabetika auf das Proliferations- und Migrationsverhalten von kultivierten HCASMCs untersucht.

Methodik: HCASMCs wurden kommerziell erworben und in dem vom Anbieter empfohlenen Medium kultiviert. Die Proliferationsversuche wurden in serumfreien Medium über fünf Tage durchgeführt. Die Zellzahlbestimmung erfolgte mit dem Casy Counter. Im xCELLigence Real-Time Cell Analyzer wurde eine Änderung der Impedanz als Maß für Zellproliferation ermittelt. Vor Zugabe der Testsubstanzen wurden die Zellen 24 Stunden in serumfreiem Medium kultiviert. Zur Migrationsbestimmung wurden die HCASMCs auf 2-Kammer-Platten ausgesät und die Migrationsrate mittels der Änderung der Impedanz in der zweiten Kammer ermittelt. Die Expression früher Gene wurde mittels Real-Time RT-PCR bestimmt.

Ergebnisse: Zugabe des Sulfonylharnstoffs Glibenclamid (10µM) verursachte eine markante (49%) Proliferationshemmung der HCASMCs. Durch Diazoxid (0,1 mM) wurde diese Proliferationshemmung aufgehoben. Rosiglitazon und Pioglitazon (jeweils in der Konzentration von 0,1µM eingesetzt) führten zu einer vergleichsweise schwachen, durch T0070907 antagonisierbaren Proliferationshemmung. Die Dipeptidylpeptidase 4-Inhibitoren Vildagliptin und Sitagliptin verursachten ebenfalls eine schwache Hemmung des Zellwachstums. Auf die PDGF (Plättchen-abhängiger Wachstumsfaktor) induzierte Migration hatten Glibenclamid und Sitagliptin keinen signifikanten Effekt. Dagegen verurachte Pioglitazon eine Reduktion der Migrationsaktivität um 63%, und Vildagliptin steigerte die Migration um 102%. Alle getesteten Antidiabetika induzieren die Expression von frühen Genen (NR4A1, FOS, EGR 1, EGR3).

Schlussfolgerung: Glibenclamid hemmte deutlich die Proliferation kultivierter koronarer Glattmusklezellen, hatte aber keinen signifikanten Einfluss auf die Migration. Eine schwache Hemmung der Proliferation bei gleichzeitig starker Erhöhung der Migrationsaktivität wurde von Vildagliptin ausgelöst. Letzteres könnte zur Progression einer Arteriosklerose beitragen. Alle getesteten Antidiabetika induzieren die Expression von frühen Genen. Der Effekt von Vildagliptin war hier am stärksten ausgeprägt.