Sekretionsfaktoren von humanem epikardialem Fett können zu Insulinresistenz führen und die Funktion von Kardiomyozyten beeinträchtigen

Fragestellung: Epikardiales Fett (EF) ist ein viszerales Fettdepot, welches eine Vielzahl von Zytokinen sezerniert. Da EF faszienfrei auf dem Herzen aufliegt und so wiederum direkt auf das Myokard wirken kann, wird vermutet, dass dieses Fettdepot eine große Rolle bei der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen und spezieller Formen von Kardiomyopathie spielen könnte. Ziel dieser Studie war es, das Sekretionsprofil von EF im Vergleich zu subkutanem Fett (SF) von Typ 2 Diabetikern (T2D) und Nicht-Diabetikern (ND) zu untersuchen und dessen Wirkung auf die Funktion des Myokards zu testen.

Methodik: Humane Fettbiopsien (EF und SF) wurden von T2D und ND mit einer koronaren Herzkrankheit entnommen und zur Generierung von Fettexplantaten benutzt, um anschließend konditionierte Medien (KM) von diesen Explantaten herzustellen. Das Sekretionsprofil wurde mithilfe von Antikörperarrays analysiert. Um die Wirkung von KM auf die Myokardfunktion zu testen, wurden primäre Rattenkardiomyozyten isoliert, kultiviert und mit KM inkubiert. Anschließend wurden Analysen zur Phosphorylierung von Akt (Ser473) nach Insulinstimulus, sowie Kontraktions- und Kalziumtransientenmessungen durchgeführt.

Ergebnisse: Es konnte ein signifikanter Unterschied im Sekretionsprofil von EF und SF von ND vs. T2D gezeigt werden. Dabei konnten mindestens 15 verschiedene Zytokine, wie Activin A, Rantes, Angiopoeitin-2, CD14, HGF und ICAM1 nachgewiesen werden, die ein verändertes Sekretionsmuster bei EF von T2D im Vergleich zu EF von ND zeigten. Activin A wurde 10-fach stärker von EF als von SF von T2D sezerniert. Darüberhinaus ist die Sekretion dieses Zytokins aus EF von T2D um das 4-fache höher als bei EF von ND. Kardiomyozyten die mit KM (EF) von T2D behandelt wurden, zeigen eine Induktion in der SMAD3 Phosphorylierung. Hierbei handelt es sich um ein intrazelluläres Protein, welches beim TGF-ß signalling eine wichtige Rolle spielt. Zusätzlich konnte an KM (EF und T2D) behandelten Zellen gezeigt werden, dass es zu einer verminderten Phosphorylierung von Akt-Ser473, verglichen zu KM von SF und ND, kommt. Kontraktions- und Kalziumtransientenmessungen zeigen, dass KM von EF die Sarkomerverkürzung und das Fura-2 Fluoreszenzsignal im Vergleich zu SF vermindert und kontraktile Parameter in Rattenkardiomyozyten verschlechtert.

Schlussfolgerung: In dieser Studie konnten wir zeigen, dass es bei ND und T2D zu einer, für das EF, spezifischen Veränderung in der Sezernierung von Zytokinen kommt. Diese sekretierten Faktoren wiederum können in isolierten Kardiomyozyten zu einer Insulinresistenz und zu einer Einschränkung in der kontraktilen Funktion führen. Hierbei hat sich verstärkt gezeigt, dass EF von T2D im Vergleich zu ND, die Funktion dieser Zellen deutlicher beeinträchtigt. Diese Daten lassen vermuten, dass sekretierte Faktoren aus dem EF mit dem Myokard interagieren und somit das EF eine Rolle bei der Pathogenese von diabetischer Kardiomyopathie spielen könnte.