Fragestellung: Die Skelett-Muskulatur spielt eine zentrale Rolle in der Glucoseaufnahme, einem Prozess, der im Typ 2 Diabetes gestört ist und durch sportliche Aktivität verbessert werden kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Waisenrezeptor Nur77 durch körperliches Training induziert wird und an der transkriptionellen Regulation von Genen des Glucose- und Lipidstoffwechsels im Muskel beteiligt ist. Daher wurde die Regulation der Nur77-Expression durch Trainings-aktivierte Signalwege sowie dessen Funktion im Substratstoffwechsel des Muskels untersucht.
Methodik: Zur Messung der Substratoxidation wurden L6-Zellen mit einem Nur77-Adenovirus infiziert und mit 14C-Glucose oder 14C-Oleate inkubiert. Zur Validierung der Befunde in vivo wurde Nur77 durch Elektroporation im Tibialis-Muskel von Ratten überexprimiert und mittels Glucose-Tracer deren Metabolismus untersucht.
Ergebnisse: Beta-adrenerge Stimulation erwies sich als hauptverantwortlicher Stimulus der Nur77 Expression (148±14 vs. 27±3; p<0,05) während Calcium-Einstrom die Expression nur leicht erhöhte. Aktivierung von AMPK hatte keinen Effekt auf Nur77. Interessanterweise fanden wir eine geringere Nur77-Expression im Muskel von mit Hochfett-Diät gefütterten Ratten (109±22 vs. 36±3; p=0,004) und adipösen Menschen (1,77±0,15 vs. 0,60±0,09; p<0,0001) im Vergleich zu schlanken Kontrollen. Funktionelle Studien in L6-Zellen zeigten eine signifikante Erhöhung der Glucoseoxidation durch Nur77 aber keinen Effekt auf die Fettoxidation. Überexpression von Nur77 im Tibialis-Muskel von Ratten führte zu einer erhöhten Glucoseaufnahme (5,2±0,8 vs. 8,7±1,4; p=0,01) sowie zu einer verstärkten Glycogensynthese (1,1±0,1 vs. 2,5±0,4; p=0,007) im basalen jedoch nicht im Insulin-stimulierten Zustand. Nur77-Überexpression führte zu einer vermehrten GLUT4- und Glycogenin-Expression sowie einer erhöhten Aktivität der glycolytischen Enzyme Hexokinase (1,06±0,13 vs. 1,37±0,16;p=0,03) und Phosphofructokinase (19,9±2 vs. 25,3±4; p=0,04).
Schlussfolgerungen: Die nach sportlicher Aktivität erhöhte Expression von Nur77 scheint hauptsächlich durch beta-adrenerge Stimulation des Muskels verursacht zu werden. Die verminderte Expression von Nur77 in Hochfett-Diät gefütterten Ratten und adipösen Menschen könnte daher auf eine verminderte Responsivität gegenüber beta-adrenerger Stimulation zurückzuführen sein, wie sie z.B. als Konsequenz der Adipositas zu beobachten ist.
Die erhöhte Glucoseaufnahme und Glycogensynthese im basalen Zustand nach Überexpression von Nur77 belegt eine Rolle in der Regulation des Glucosestoffwechsels im Muskel. Dies wird durch eine koordinierte Expression mehrer am Glucosestoffwechsel beteiligter Gene (GLUT4, Glycogenin, Hexokinase und Phosphofructokinase) erreicht. Zusammenfassend stellt Nur77 ein interessantes Bindeglied zwischen der Regulation des Glucosestoffwechsels und sportlicher Aktivität dar. Die verminderte Expression bei adipösen Menschen macht Nur77 zu einem potentiellen Ziel neuer Therapieformen.
