Maturity-onset Diabetes of the Young Type 1 (MODY 1) mit bisher unbekannter Genmutation im Gen HNF-4α

Einleitung: Ungefähr 5% aller Diabetes-Erkrankungen sind rein erblich bedingt. Eine besondere Bedeutung kommt dabei den autosomal-dominant erblichen MODY-Formen (Maturity-onset Diabetes of the Young) zu, bei denen die ß-Zell-Funktion des Pankreas eingeschränkt ist. Neun veschiedene MODY-Formen sind bisher bekannt, häufig sind Veränderungen im Glucokinase-Gen (MODY 2) und den Transkriptionsfaktoren (MODY 1, 3 und 5).

Kasuistik: Die Index-Patientin wurde seit dem 16. Lebensjahr mit Insulin unter der Diagnose eines IA2/GAD-Antikörper-negativen Diabetes mellitus Typ 1 behandelt. Der Bruder erkrankte im Alter von 21 Jahren ebenfalls an einem Diabetes mellitus mit gleichartiger Befundkonstellation (Keton negativ, C-Peptid 457pmol/l (Ref: 364–1655)), eine intensivierte Insulintherapie wurde begonnen. Der Insulinbedarf fiel allerdings im zeitlichen Verlauf (innerhalb von zwei Monaten) deutlich ab. Bei dem Vater der Geschwister wurde ebenfalls ein Diabetes mellitus im Alter von 42 Jahren diagnostiziert. Der Verdacht eines MODY wurde geäußert.

Methodik: Komplett-Sequenzierung und MLPA zur Deletions- bzw. Duplikationssuche der kodierenden Sequenz der Gene MODY 1, 2 und 3.

Ergebnisse: Das Geschwisterpaar wies im MODY-1 Gen HNF-4α jeweils zwei Mutationen auf:

• Exon 6, c.664 Austausch Guanin → Adenin.

• Exon 7, c.773 Austausch Guanin → Adenin.

Diese Mutationen bedingen einen Aminosäureaustausch von der polaren, stark basischen Aminosäure Arginin zu der polaren, schwach basischen Aminosäure Histidin.

In den MODY-2- (Glukokinase) und -3- (HNF-1α) Genen wurden keine Mutationen gefunden.

Bei dem Vater war die Exon 7-Veränderung nachweisbar, die Mutter trug die Exon 6-Variante.

Schlussfolgerung: Mithilfe der in dieser Familie durchgeführten Segregationsanalyse konnten zwei bisher unbekannte Veränderungen im HNF4α-Gen (MODY 1) weiter charakterisiert werden. Der Mutationstyp (Austausch einer Aminosäure) ließ dabei keinen unmittelbaren Schluss auf die Pathogenität der Veränderungen zu. Die Exon 7-Veränderung war bei drei Diabetikern in der Familie nachweisbar und bei der gesunden Mutter nicht vorhanden, was für einen Krankheitsbezug spricht. Die Exon 6-Variante war bei der gesunden Mutter und den betroffenen Kindern vorhanden, so dass ein Krankheitsbezug weniger wahrscheinlich ist.

Die Insulintherapie wurde bei dem Geschwisterpaar ohne Komplikationen beendet und durch eine Repaglinide-Therapie ersetzt. Bei ihnen und dem Vater bedingte dies eine zufriedenstellende Diabeteseinstellung.