Estradioltherapie schützt ovariektomierte Munich Ins2C95S Mausmutanten vor der Entwicklung eines Diabetes mellitus

Fragestellung: Heterozygote Munich Ins2 ^C95S Mausmutanten weisen eine Punktmutation im Ins2-Gen auf. Männliche Mutanten zeigen einen früh einsetzenden, progressiven Diabetes mellitus mit Entwicklung einer Insulinresistenz und hochgradigem Verlust der funktionellen Betazellmasse. Im Gegensatz dazu weisen weibliche Mutanten lediglich eine gestörte Glukosetoleranz auf und die Betazellmasse ist nicht reduziert. Ziel der Studie war es, den Einfluss einer Ovariektomie mit und ohne Estradiolersatztherapie auf den Glukosestoffwechsel und das Betazellüberleben bei weiblichen Munich Ins2 ^C95S Mausmutanten zu untersuchen.

Methodik: Heterozygote Mutanten wurden im Alter von 30 Tagen ovariektomiert und mit subkutanen Estradiol- oder Placebopellets behandelt, als Kontrollgruppen dienten scheinoperierte heterozygote Mutanten und Wildtyptiere. Die Entwicklung der Glukosehomöostase wurde anhand oraler Glukosetoleranztests, Insulintoleranztests sowie Bestimmung der Seruminsulinspiegel ermittelt. Die Bestimmung des Gesamtinsel- und Gesamtbetazellvolumens erfolgte mittels quantitativ-stereologischer Methoden.

Ergebnisse: Die Blutglukosekonzentrationen ovariektomierter Mutanten waren ab einem Alter von 70 Tagen signifikant höher als bei scheinoperierten Mutanten. Ovariektomierte Mutanten wiesen zudem im Alter von 90 und 180 Tagen eine schlechtere Glukosetoleranz als scheinoperierte Mutanten auf. Die Estradioltherapie konnte die Blutglukosekonzentration bei ovariektomierten Mutanten komplett normalisieren. Die glukoseinduzierte Insulinsekretion war bei ovariektomierten und scheinoperierten Mutanten zu jedem untersuchten Zeitpunkt gegenüber Wildtyptieren signifikant reduziert. Ovariektomierte Mutanten zeigten im Alter von 180 Tagen darüber hinaus eine verminderte Insulinsensitivität im Vergleich zu scheinoperierten Mutanten und Wildtyptieren. Der HOMA Betazellfunktionsindex war bei allen Mutanten signifikant niedriger als bei Wildtyptieren, die Kastration hatte keinen signifikanten Effekt auf den Betazellfunktions-Index. Ovariektomierte Mutanten wiesen darüber hinaus im Vergleich zu scheinoperierten Mutanten und Wildtyptieren erhöhte Malondialdehydspiegel auf. Das Gesamtbetazellvolumen war bei ovariektomierten Mutanten um nahezu 40% gegenüber Wildtyptieren reduziert.

Schlussfolgerungen: Bei weiblichen Munich Ins2 ^C95S Mausmutanten führt die Ovariektomie zur Verschlechterung der Glukosehomöostase und zur Entwicklung einer Insulinresistenz, die durch Estradiolsubstitution therapierbar ist. Darüber hinaus weisen ovariektomierte Mutanten eine Reduktion der Betazellmasse gegenüber Wildtyptieren auf. Trotz Ovariektomie sind jedoch der diabetische Phänotyp und der Betazellverlust nicht so stark ausgeprägt wie bei männlichen Mutanten.

Diese Studie wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt (GRK 1029)