Dissoziation von Glucotoxizität und Lipotoxizität in einem Mausmodell für Adipositas und Typ 2 Diabetes

Hintergrund/Fragestellung: Unsere Untersuchungen an der New Zealand Obese (NZO) Maus haben gezeigt, dass durch kohlenhydratrestriktive Ernährung eine Entstehung von Diabetes mit β-Zellverlust trotz ausgeprägter Adipositas und Insulinresistenz verhindert werden kann. Ziel war es, die Auswirkungen der Adipositas von denen einer Hyperglykämie auf die β-Zellfunktion und Integrität zu trennen und im zeitlichen Ablauf Veränderungen in der Expression von β-zellspezifischen Transkriptionsfaktoren zu studieren.

Methoden: Männliche NZO-Mäuse wurden durch Gabe einer kohlenhydratfreien Diät bis zur 18. Lebenswoche gefüttert, um Adipositas und Insulinresistenz zu induzieren. Anschließend wurde ein Teil der Tiere für 16 Tage auf eine kohlenhydrathaltige Diät gesetzt, während die verbliebenen Tiere (Kontrollgruppe) weiterhin kohlenhydratfrei ernährt wurden. Nach Diätwechsel wurden Blutglucose- und Plasmainsulinspiegel gemessen und immunhistochemische Untersuchungen der Langerhans-Inseln vorgenommen.

Ergebnisse: Bereits nach 2 Tagen entwickelten kohlenhydratexponierte Tiere eine rasche, sich kontinuierlich erhöhende Hyperglykämie (Tag 16: 432±8,8mg/dl), während die Blutzuckerwerte der Kontrollgruppe im für die Maus nicht-diabetischen Bereich blieben (Tag 16: 187±15,5mg/dl). Die Plasmainsulinkonzentration stieg zunächst bis Tag 8 an, fiel trotz ausgeprägter Hyperglykämie danach jedoch wieder ab. Die immunhistochemische Analyse des Pancreas zeigte, dass beginnend ab Tag 4 eine progressive Degranulierung der Langerhans-Inseln stattfand, die schließlich zu sehr niedrigen Insulin- und Proinsulin-Signalen am Tag 16 führte. Bereits nach 2 Tagen Kohlenhydratgabe war eine deutlich verringerte Immunreaktivität von p-FoxO1 im Cytoplasma der β-Zellen sichtbar, die von einer ab Tag 8 verminderten Expression der Transkriptionsfaktoren PDX1, MafA und Nkx6.1 im Kern gefolgt wurde. Weiterhin war eine frühe Internalisierung des Glucosetransporters GLUT2 von der Zellmembran sichtbar.

Schlussfolgerung: Durch das verwendete Diät-Regime war es möglich, die Auswirkungen einer Adipositas und Insulinresistenz (Lipotoxizität) von denen einer Hyperglykämie (Glucotoxizität) zu trennen. Insulinresistente NZO-Mäuse konnten den Diätwechsel durch Erhöhung der Insulinsekretion und -synthese nicht kompensieren. Als erstes Ereignis nach dem Diätwechsel kommt es zur Dephosphorylierung von FoxO1, durch die die β-Zelle wichtige für ihre Funktion essentielle Transkriptionsfaktoren verliert.