Diabetologie und Stoffwechsel 2010; 5 - P69
DOI: 10.1055/s-0030-1253797

Affinität und Epitop-Spezifität von IA-2 Autoantikörpern bei Kindern mit Typ 1 Diabetes Risiko

SD Krause 1, R Chmiel 2, E Bonifacio 3, AG Ziegler 1, 2, P Achenbach 1, 2
  • 1Forschergruppe Diabetes der Technischen Universität München, München, Germany
  • 2Institut für Diabetesforschung der Forschergruppe Diabetes e.V, am Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Germany
  • 3Center for Regenerative Therapies – Dresden Technische Universität Dresden, Dresden, Germany

Fragestellung: Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A), Insulin (IAA), Glutamat Decarboxylase (GADA) und Zink Transporter 8 (ZnT8A) sind charakteristische Immunmarker des Typ 1 Diabetes (T1D). Für IAA und GADA wurde gezeigt, dass die Progression des Autoimmunprozesses zur klinischen T1D-Manifestation mit dem Auftreten von hoch-affinen Antikörpern sowie spezifischen Epitop-Immunisierungsmustern assoziiert ist. In dieser Studie wurde untersucht, ob Zusammenhänge zwischen IA-2A Affinität und Epitopbindung bestehen, die auf eine Diabetesentwicklung bei IA-2A positiven Kindern hinweisen.

Methodik: Von 50 Kindern mit familiärem T1D-Risiko aus der prospektiven BABYDIAB-Studie (mediane Beobachtungszeit 6,8J.) wurde die erste verfügbare IA-2A positive Serumprobe untersucht (medianes Alter bei Serokonversion 3,5J.). IA-2A positive Verlaufsproben standen von 30 Kindern zur Verfügung. Die IA-2A Affinität wurde mittels kompetitiver Radio-Bindungsassays mit 125I-markiertem und unmarkiertem humanem IA-2ic bestimmt. Um die Epitope der IA-2A zu charakterisieren, wurde die Antikörperbindung gegen die IA-2 Konstrukte JM601–682, PTP682–979 und gegen das homologe Protein IA-2β gemessen.

Ergebnisse: Zum Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens von IA-2A war bei 49 (98%) Kindern bereits mindestens ein weiterer Autoantikörper (IAA, GADA, ZnT8A) im Serum nachweisbar. Die IA-2A Affinität variierte von 107 bis 1011 L/mol (Median 5,5×109), und 41 (82%) Kinder wiesen eine Affinität >1×109 L/mol auf. Hinsichtlich der Epitop-Spezifität bestanden initial keine signifikanten Unterschiede in der Affinität: 60% der IA-2A zeigten Reaktivität gegen die PTP Region von IA-2, 40% gegen die JM Region, 63% gegen IA-2β, und 56% waren gegen multiple Epitope gerichtet. Im Verlauf wiesen 17 Kinder konstant hohe (>2,2×109 L/mol) und 5 Kinder konstant niedrige Affinitäten auf. Bei 8 Kindern war eine Reifung von niedrig- zu hoch-affinen IA-2A zu beobachten. In den Verlaufsproben war insbesondere eine Ausweitung der IA-2A Reaktivität gegen IA-2β und das Auftreten von hoch-affinen PTP-reaktiven IA-2A charakteristisch (Median 6,8×109 L/mol). Nur 3 Kinder entwickelten keine PTP-Reaktivität (Median 3,8×108 L/mol; p=0,009); darunter ein Kind mit JM-restringierten IA-2A, das keine multiplen Autoantikörper entwickelte. Bisher erkrankten 32 (64%) Kinder an T1D. Die IA-2A Affinität konnte das Diabetesrisiko nicht stratifizieren.

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse bestätigen, dass ein Autoimmunprozess gegen verschiedene Inselantigene mit dem Auftreten hoch-affiner Autoantikörper assoziiert ist. Die Bestimmung der IA-2A Affinität bei Kindern mit bereits multiplen Autoantikörpern verbessert deshalb nicht die T1D-Prädiktion. Die Ausweitung der IA-2A Reaktivität gegen Epitope der PTP Regionen von IA-2 und IA-2β ist Merkmal einer reifen, T1D-relevanten Immunantwort.

Gefördert durch BMBF „Kompetenznetz Diabetes mellitus“ (TREPPYD 01GI0806) sowie durch EU (DIAPREPP N202013) und JDRF (11–2005–1117).