Glucose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) vermindert die Lipolyse in-vitro und in-vivo

Einleitung: Inkretine haben neben ihrer bekannten insulinotropen Wirkung auch Einfluss auf den Lipid- und Glucosemetabolismus. Die genauen Vorgänge die durch das Inkretinhormon Glucose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) hierbei ausgelöst werden sind bisher nur wenig bekannt. Während eine langfristige Inhibition des GIP-Signals mittels Antagonisten oder im GIP-Rezeptor knockout-Mausmodel vor Adipositas und Insulinresistenz schützen, ist wenig über die akute in-vivo Wirkung von GIP auf Adipozyten bekannt.

Methodik: 11 gesunde, übergewichtige Probanden wurden vor und nach einer 4-stündigen GIP- bzw. NaCl-Infusion Blut sowie Biopsien aus dem subkutanen Fett entnommen (randomiziert, Placebo-kontrolliert, cross-over Studie). Aus den Biospien wurden anschließend RNA isoliert und die Expression verschiedener Gene untersucht. Die ausdifferenzierten Zellen 24h wurden vor der Stimulation mit Tritium-markierten Fettsäuren inkubiert, um anschließend das Maß der Lipolyse zu bestimmen. Nach mehrmaligem Waschen wurden die Zellen mit 1 nM GIP simuliert und aus dem Überstand die Freisetzung radioaktiv-markierten Fettsäuren bestimmt. Zudem wurde RNA aus stimulierten 3T3-L1 Zellen gewonnen und untersucht.

Resultate: Um die akuten Effekte von GIP auf Adipozyten zu untersuchen wurden ausdifferenzierte 3T3-L1 mit GIP 2 Stunden stimuliert. Hierbei zeigte sich, dass GIP die Lipolyse um 20% reduzierte (P<0,05 vs. Kontrolle). Gleichzeitig war eine Reduktion der mRNA Expression von ATGL (Adipose Trigylceride Lipase) um 28% (P<0,05) zu beobachten. In einer randomizierten, Placebo-kontrollierten, cross-over Studie (RCT) wurde bei 11 gesunden, übergewichtigen Personen der akute Effekt einer GIP-Infusion in-vivo untersucht. In den Seren der Probanden zeigte sich nach der GIP-Infusion im Vergleich zur Placebo-Infusion eine signifikante Reduktion der freien Fettsäuren (–29% vs. vor Infusion; p<0,05), was mit einer Inhibition der Lipolyse in-vivo zu vereinbaren wäre. Auch konnte eine Reduktion der mRNA Expression der ATGL im subkutanen Fettgewebe um 32% (P<0,001) unter der GIP-Infusion beobachtet werden. Unter der NaCl-Infusion war hingegen ein deutlicher Anstieg der freien Fettsäuren zu sehen.

Diskussion: Durch diese in-vitro- und in-vivo-Daten konnte gezeigt werden, dass GIP akut die Lipolyse in Adipozyten hemmt. Ein möglicher Mechanismus hierbei könnte die durch die Supression der ATGL In Adipozyten sein.