Identifikation geeigneter Zielstrukturen zur Entwicklung einer zielgerichteten Systemtherapie der Endometriose

Zusammenfassung

Fragestellung: Bei der Endometriose handelt es sich um eine benigne hormonabhängige Erkrankung der Frau im reproduktionsfähigen Alter. Ziel einer operativen Therapie ist die chirurgische Entfernung der Endometrioseherde. Medikamentöse Therapieansätze zielen ab auf eine Suppression des Östrogens auf ein postmenopausales Hormonniveau, was durch den Einsatz von Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analoga erreicht werden kann. Der therapeutische Nutzen einer systemischen Endometriosetherapie ist jedoch limitiert und mit signifikanten Nebenwirkungen vergesellschaftet. Aus diesem Grund besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung einer spezifischen und zielgerichteten Therapie der Endometriose. Ziel dieser Untersuchung war die Identifikation geeigneter Zielstrukturen. Material und Methodik: Vergleichende Untersuchungen der Expression von VEGF, Midkine, Angiopoietin-2 und Heparanase erfolgten in Endometriose-Stroma und ‐drüsenzellen, eutopem Endometrium und makroskopisch unauffälligen Peritonealgewebeproben mittels immunhistochemischer Untersuchungen und RT‐PCR. Anschließend wurde die Expressionsstärke von VEGF und Heparanase in oberflächlichen peritonealen Endometrioseherden und tief infiltrierenden Endometrioseknoten immunhistochemisch untersucht. Zur Untersuchung des therapeutischen Einsatzes wurde ein VEGF-gesteuertes rekombinantes Adenovirus (AdVEGFE1) als Vektor eingesetzt. Untersucht wurden die spezifische Induktion von Apoptose in vitro sowie die Biodistribution in einem Mausmodell. Ergebnisse: VEGF und Heparanase werden in Endometriosezellen signifikant stärker exprimiert als in eutopem Endometrium oder makroskopisch unauffälligen Peritonealgewebeproben. Weiterhin zeigen die korrespondierenden Promotoren beider Gene eine starke Expression in peritonealen Endometrioseherden. Eine Korrelation der Expressionsstärke mit dem Schweregrad der Erkrankung ließ sich jedoch nur für VEGF nachweisen. In Untersuchungen zur therapeutischen Anwendung eines VEGF-gesteuerten adenoviralen Vektors zeigt AdVEGFE1 in vitro eine Induktion von Apoptose in aufgereinigten kultivierten Endometriosezellen von Patientinnen. Das rekombinante konditional replizierende Adenovirus Ad5VEGFE1 zeigt eine effiziente Apoptoseinduktion in vitro und im Biodistribution-Mausmodell eine nur schwache Infektion des eutopen Endometriums und der Leber. Schlussfolgerung: VEGF ist eine geeignete Zielstruktur zur Entwicklung einer zielgerichteten Therapie der Endometriose.

Schlüsselwörter

Endometriose - VEGF - zielgerichtete Therapie - Gentherapie

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