Übergewicht als Risikofaktor für das Prostatakarzinom: Rolle der Adipozytokine und Beteiligung der Tyrosinkinasen[1]

Zusammenfassung

Fragestellung: Die Adipositas gilt als ein Risikofaktor für das Prostatakarzinom. Das Adipozytokin Leptin zeigt mitogene Effekte in vielen Zelltypen. Proliferative Effekte von Leptin auf Prostatakarzinomzellen und die Rolle von Tyrosinkinasen bei der Vermittlung dieser Aktionen wurden untersucht. Material und Methoden: Zwei humane Androgen-resistente und eine Androgen-sensible Prostatakarzinomzelllinie wurden mit Leptin (5–100 ng / ml) bis zu 48 Stunden behandelt. Die Zellproliferation wurde mit dem kolorimetrischen XTT®-Assay gemessen und die Phosphorylierung von ERK1 / 2 mittels Western-Blot evaluiert. Ein spezifischer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Kaskade (PD98059, 40 µM) wurde verwendet, um die Rolle dieser Signalkaskade zu klären. Ergebnisse: Leptin induzierte eine dosisabhängige Proliferationsantwort in Androgen-resistenten Zelllinien nach einer Inkubationsdauer von 24 bzw. 48 Stunden (Prozent der Kontrolle: DU145 = 194,6 ± 5,9 %, PC-3 = 177,9 ± 6,8 %; 100 ng / ml Leptin; 48 Stunden; p < 0,001). Im Gegensatz dazu zeigten die Androgen-sensiblen Zellen eine geringere proliferative Antwort auf die Leptinbehandlung (Prozent der Kontrolle: LNCaP = 112,3 ± 6,1 %; 100 ng / ml Leptin, 48 Stunden). Leptin verursachte eine dosisabhängige ERK1 / 2-Phosphorylierung in den Androgen-resistenten Zelllinien. Die proliferativen Effekte wurden durch eine MAPK-Blockade mit PD98059 aufgehoben. Schlussfolgerung: Die Daten aus dieser In-vitro-Studie lassen ein Zusammenhang zwischen Adipositas-assoziierter Hyperleptinämie und einem erhöhten Risiko für das Prostatakarzinom vermuten. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um zu klären, ob diese Daten eine klinische Relevanz bez. der Verwendung als prognostische Marker zur Vorhersage des Zeitpunkts haben, zu dem Androgenresistenz auftritt.

Abstract

Purpose: Obesity is considered to be a risk factor for prostate cancer. Mitogenic actions of leptin, an adipocyte-derived hormone in a variety of cancer cell types have been indentified. We have investigated the proliferative effects of leptin on human prostate cancer cells and assessed the role of tyrosine kinase signalling in mediating these actions. Materials and Methods: Two human androgen-resistant prostate cancer cell lines and one androgen-sensitive human prostate adenocarcinoma cell line were treated with leptin (5–100 ng / mL) for up to 48 hours. Under serum-free conditions, cell proliferation was measured using an enzyme-linked colorimetric assay. Furthermore, phosphorylation of a downstream component of MAPK (ERK1 / 2) was detected by Western blotting and a specific inhibitor of MAPK (PD98059; 40 µM) was used to evaluate the role of this signalling pathway. Results: Leptin dose-dependently increased the cell number in both androgen-resistant cell lines after 24 h and 48 h of incubation (percent of control: DU145 = 194.6 ± 5.9 %, PC-3 = 177.9 ± 6.8 %; 100 ng / mL leptin; 48 h; p < 0.001). Conversely, leptin’s proliferative effect on the androgen-sensitive cell line was less pronounced (percent of control: LNCaP = 112.3 ± 6.1 %; 100 ng / mL leptin; 48 h). Leptin also caused dose-dependent ERK1 / 2 phosphorylation in both androgen-resistant cell lines. In addition, pre-treatment with PD98059 inhibited these responses and attenuated leptin’s mitogenic action. Conclusions: Data from this in vitro study suggest an association between obesity-associated hyperleptinemia and an increased risk for prostate cancer. Further investigations are necessary to clarify whether these data have clinical relevance regarding the use as a prognostic marker for predicting the timing of the occurrence of androgen resistency. 

Prostatakarzinom - Adipositas - Adipozytokine - Leptin - Tyrosinkinasen

prostate cancer - obesity - adipocytokines - leptin - tyrosine kinase

Literatur

• 1 Ahima R S, Prabakaran D, Mantzoros C et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting.  Nature. 1996;  382 250-252
• 2 Baillargeon J, Platz E A, Rose D P et al. Obesity, adipokines, and prostate cancer in a prospective population-based study.  Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;  15 1331-1335
• 3 Blum W F, Englaro P, Attanasio A M et al. Human and clinical perspectives on leptin.  Proc Nutr Soc. 1998;  57 477-485
• 4 Bray G A. The underlying basis for obesity: Relationship to cancer.  J Nutr. 2002;  132 3451-3455
• 5 Buschemeyer 3rd  W C, Freedland S J. Obesity and prostate cancer: epidemiology and clinical implications.  Eur Urol. 2007;  52 331-343
• 6 Calle E E, Rodriguez C, Walker-Thurmond K et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospective studied cohort of U.S. adults.  N Engl J Med. 2003;  348 1625-1638
• 7 Choi J H, Park S H, Leung C K et al. Expression of leptin receptors and potential effects of leptin on the cell growth and activation of mitogen-activated protein kinases in ovarian cancer cells.  J Clin Endocrinol Metab. 2005;  90 207-210
• 8 Cirillo D, Rachiglio A M, la Montagna R et al. Leptin signaling in breast cancer: an overview.  J Cell Biochem. 2008;  105 956-964
• 9 Dai Q, Gao Y T, Shu X O et al. Oxidative stress, obesity, and breast cancer risk: results from the Shanghai Women’s Health Study.  J Clin Oncol. 2009;  27 2482-2488
• 10 Davies B J, Smaldone M C, Sadetsky N et al. The impact of obesity on overall and cancer specific survival in men with prostate cancer.  J Urol. 2009;  182 112-117
• 11 Frankenberry K A, Somasundar P, McFadden D W et al. Leptin induces cell migration and the expression of growth factors in human prostate cancer cells.  Am J Surg. 2004;  188 560-565
• 12 Freeland S J. Obesity and prostate cancer: a growing problem.  Clin Cancer Res. 2005;  11 6763-6766
• 13 Friedmann J M, Halaas J L. Leptin and the regulation of body weight in mammals.  Nature. 1998;  395 763-770
• 14 Grant S. Cotargeting survival signaling pathways in cancer.  J Clin Invest. 2008;  118 3003-3006
• 15 Gross M, Ramirez C, Luthringer D et al. Expression of androgen and estrogen related proteins in normal weight and obese prostate cancer patients.  Prostate. 2009;  69 520-527
• 16 Hoda M R, Keely S J, Bertelsen L S et al. Leptin acts as a mitogenic and antiapoptotic factor for colonic cancer cells.  Br J Surg. 2007;  94 346-354
• 17 Hoda M R, Popken G. Mitogenic and anti-apoptotic actions of adipocyte-derived hormone leptin in prostate cancer cells.  BJU Int. 2008;  102 383-388
• 18 Hoda M R, El-Achkar H, Schmitz E et al. Systemic stress hormone response in patients undergoing open heart surgery with or without cardiopulmonary bypass.  Ann Thorac Surg. 2006;  82 2179-2186
• 19 Kote-Jarai Z, Singh R, Durocher F et al. Association between leptin receptor gene polymorphisms and early-onset prostate cancer.  BJU Int. 2003;  92 109-112
• 20 Kotseva K, Wood D, De Backer G EUROASPIRE Study Group et al. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries.  Lancet. 2009;  14 929-940
• 21 Laud K, Gourdou I, Pessemesse L et al. Identification of leptin receptors in human breast cancer: functional activity in the T47-D breast cancer cell line.  Mol Cell Endocrinol. 2002;  188 219-226
• 22 Mistry T, Digby J E, Desai K M et al. Obesity and prostate cancer: a role for adipokines.  Eur Urol. 2007;  52 46-53
• 23 Palma D, Pickles T. Prostate cancer and host metabolic factors.  Lancet Oncol. 2008;  9 1022-1023
• 24 Renehan A G, Tyson M, Egger M et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.  Lancet. 2008;  371 569-578
• 25 Ribeiro R, Lopes C, Medeiros R. The link between obesity and prostate cancer: the leptin pathway and therapeutic perspectives.  Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;  9 19-24
• 26 Ribeiro R, Lopes C, Medeiros R. Leptin and prostate: implications for cancer prevention-overview of genetics and molecular interactions.  Eur J Cancer Prev. 2004;  13 359-368
• 27 Somasunder P, Yu A K, Vona-Davis L et al. Differential effects of leptin on cancer in vitro.  J Surg Res. 2003;  113 50-55
• 28 Stattin P, Soderberg S, Hallmans G et al. Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case-referent study.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 1341-1345
• 29 Tartaglia L A, Dembski M, Weng X. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R.  Cell. 1995;  83 1263-1271
• 30 Wu M H, Chou Y C, Chou W Y et al. Circulating levels of leptin, adiposity and breast cancer risk.  Br J Cancer. 2009;  100 578-582

1 Diese Studie wurde zum Teil am „Annual Meeting of American Urological Association”, AUA, 25.–30.04.2009, Chicago, IL präsentiert.