Z Gastroenterol 2010; 48 - P4_01
DOI: 10.1055/s-0029-1246495

Differentieller funktioneller Einfluss von HBeAg-negativen Precore- und Basal-Core-Promoter-Mutanten auf die Replikationseffizienz von Entecavir-resistenten Hepatitis B Virus Mutationen

S Amini-Bavil-Olyaee 1, C Trautwein 1, F Tacke 1
  • 1Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen, Aachen

Einleitung: Entecavir (ETV) ist eine effektive Therapieoption gerade auch bei HBeAg-negativer Hepatitis B Virus (HBV) Infektion. ETV-Resistenzen treten vergleichsweise selten auf, weil eine Kombination aus mehreren Polymerase-Mutationen, nämlich Lamivudin (LAM)-Resistenz plus spezifische ETV-Resistenzmutation, erforderlich ist. Precore (PC)- und Basal Core Promoter (BCP)-Mutationen sind typisch für die HBeAg-negative Hepatitis B. Allerdings steigern PC- oder BCP-Mutationen die Replikationseffizienz LAM-resistenter HBV-Stämme.

Ziele: Untersuchung des funktionellen Einflusses von PC- und BCP-Mutationen („HBeAg-Negativität“) auf die HBV-Replikation bei ETV-Resistenz.

Methodik: Replikationskompetente HBV-Konstrukte mit LAM-Resistenz (rtM204I, rt180M/rtM204V) plus ETV-Resistenzmutationen (rtS202G, rtS202I, rtT184G) wurden mit PC- bzw. BCP-Mutationen kombiniert und auf Replikationsfähigkeit in vitro untersucht.

Ergebnisse: Gegenüber Wildtyp (WT) oder LAM-Resistenz zeigen Konstrukte mit ETV-Resistenz signifikant niedrigere Replikationsraten. Im Fall der rtS202G Mutation, der häufigsten ETV-Resistenzvariante, können zusätzliche PC oder BCP-Mutationen die Replikationsfähigkeit erhöhen, ohne allerdings die WT-Replikation zu erreichen. Für die rtS202I- oder rtT184G-Varianten ist kein Effekt der PC/BCP-Mutationen nachweisbar. Alle ETV-resistenten Konstrukte, auch in Kombination mit PC/BCP-Mutationen, bleiben in vitro resistent gegenüber Entecavir, sind aber gegenüber Tenofovir empfindlich.

Schlussfolgerungen: Entecavir-resistente HBV Stämme zeigen eine deutlich reduzierte Replikationsfähigkeit verglichen mit WT oder alleiniger LAM-Resistenz. Das zusätzliche Vorliegen von PC- oder BCP-Mutationen verstärkt die Replikation von rtS202G-Polymerasemutationen nur moderat, hat aber keinen Einfluss auf rtS202I- oder rtT184G-Mutanten. Diese Daten können molekularbiologisch das niedrige Risiko zur Entwicklung von ETV-Resistenz, gerade auch bei HBeAg-negativen Patienten, begründen.

Entecavir - HBV - Hepatitis B - Mutation