Z Gastroenterol 2010; 48 - P2_76
DOI: 10.1055/s-0029-1246455

Modulation der hepatischen Insulin-Signalgebung in Hepatoma Zelllinien durch Prostaglandin E2

D Strohm 1, J Henkel 2, A Pathe-Neuschäfer-Rube 1, F Neuschäfer-Rube 1, H Wege 3, GP Püschel 4
  • 1Institut für Ernährungswissenschaft der Universität Potsdam, Biochemie der Ernährung, Nuthetal
  • 2Institut für Ernährungswissenschaft der Universität Potsdam, Biochemie der Ernährung, Nuthetal
  • 3I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Hamburg
  • 4Institut für Ernährungswissenschaft, Biochemie der Ernährung, Universität Potsdam, Potsdam-Rehbrücke

Einleitung: Prostaglandin E2 (PGE2), das von Kupffer Zellen freigesetzt wird, schwächte in primären Ratten Hepatocyten die Insulin-Signalgebung über eine EP3-Rezeptor und ERK1/2-abhängige Inaktivierung des Insulin-Rezeptor-Substrates ab. Da die EP-Rezeptor (EP-R) Expression der Hepatocyten zwischen Spezies und in Abhängigkeit der physiologischen Bedingungen variiert, sollte der Einfluss der einzelnen EP-R auf die intrazelluläre Insulin-Signalgebung in Hepatoma Zelllinien untersucht werden, welche jeweils nur einen EP-R Subtyp exprimieren.

Methoden: Es wurden HepG2-EP0 Zellen (kein funktionaler EP-R), sowie HepG2, die stabil den EP1-R, den EP3β-R oder den EP4-R exprimieren, sowie Fh-hTert (EP2-R und EP4-R) für die Untersuchungen verwendet. Die Zellen wurden für 330 min mit PGE2 vorinkubiert und anschließend für 15 min mit Insulin stimuliert.

Ergebnisse: In allen Zelllinien wurde die Akt-Kinase Insulin-abhängig phoshphoryliert. PGE2 hemmte in HepG2-EP1, HepG2-EP3β und Fh-hTert die Insulin-stimulierte Akt-Phosphorylierung und verstärkte die Phosphorylierung von ERK1/2 in HepG2-EP1 stärker als in HepG2-EP3ß. PGE2 steigerte die ERK1/2-Phosphorylierung weder in HepG2-EP0 noch in HepG2-EP4 oder Fh-hTert Zellen. Die Behandlung mit ERK1/2-Inhibitoren steigerte die Insulin-stimulierte Akt-Phosphorylierung in HepG2-EP4 und Fh-hTert und verminderte die Hemmung der Insulin-stimulierten Akt-Phosphorylierung durch PGE2 in HepG2-EP3β.

Diskussion: Offensichtlich können alle vier EP-R die Insulin-abhängige Akt-Phosphorylierung über einen ERK1/2-abhängigen Weg abschwächen. In Abhängigkeit von EP-R Subtyp sowie dem EP-R Expressions-Level moduliert PGE2 diese Hemmung unterschiedlich stark. Diese Hemmung des Insulin-Signalweges kann physiologisch bedeutsam sein, da die PGE2-Spiegel bei chronischen Entzündungen, Adipositas sowie bei Tumorerkrankungen erhöht sind. Erhöhte PGE2-Spiegel könnten die Insulin-vermittelte Regulation des Metabolismus in Hepatocyten beeinträchtigen.