Z Gastroenterol 2010; 48 - P2_58
DOI: 10.1055/s-0029-1246437

Die p53 Familie interagiert mit dem Mcl-1 Apoptosesignalweg beim hepatozellulären Karzinom

A Pelc 1, H Mundt 2, AF Koch 3, K Lorenz 1, W Stremmel 2, M Müller 3
  • 1Medizinische Klinik IV, Universität Heidelberg, Heidelberg
  • 2Abt. Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
  • 3Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg

Einleitung: Die Expression des anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitglieds Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) führt zu Apoptose- sowie (Chemo-) Therapieresistenz beim hepatozellulären Karzinom (HCC). Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass die p53 Familie eine essentielle Rolle für Tumorentstehen, Therapieansprechen und Prognose des HCC spielt. Hierbei induzieren deren transkriptionell aktive Isoformen (p53, TAp63, TAp73) Apoptose, während die dominant negativen Isoformen (DeltaNp63, DeltaNp73) diese, TA-vermittelte, Apoptose verhindern und somit onkogen wirken. Wir haben eine mögliche Interaktion der p53 Familie mit dem Mcl-1 Apoptosesignalweg beim HCC untersucht.

Ergebnisse: Die pro-apoptotischen TA-Isoformen der p53 Familie hemmen die transkriptionelle Aktiverung des Mcl-1 Gens (cDNA-Microarray, Luciferase-Reporter-Assays, qRT-PCR), während die DeltaN-Isoformen dessen Transaktivierung verstärken. Wir konnten in silico drei putative p53 Bindungsstellen im Mcl-1 Gen nachweisen, zwei davon im Promotor sowie eine in Intron 1. Darüber hinaus führt der adenovirale Transfer der TA-Isoformen der p53 Familie in HepG2 (Wildtyp p53) und Hep3B (p53-/-) Zellen zu einer verminderten Mcl-1 Proteinexpression. Demgegenüber bewirken die DeltaN-Isoformen eine Akkumulation des Mcl-1 Proteins. Eine Blockade der p53 Familie mittels spezifischer siRNA-Interferenz induziert ebenfalls eine verstärkte Mcl-1 Proteinexpression.

Diskussion: Mcl-1 ist ein relevantes Zielgen der p53 Familie beim HCC. Während die TA-Isoformen der p53 Familie entscheidende Repressoren des anti-apoptotischen Mcl-1 Gens sind, agieren die DeltaN-Isoformen als Transaktivatoren. Eine Rekonstitution der TA-Isoformen der p53 Familie resultiert in einer verminderten Mcl-1 Expression und einer konsekutiven Erhöhung der Apoptosesensitivität. Somit sind sowohl die Mitglieder der p53 Familie als auch Mcl-1 selbst vielversprechende molekulare Zielstrukturen für zukünftige Therapiestrategien beim HCC.