4-Aminoethylaminoemodin als neuer Inhibitor der Glykogensynthasekinase-3β mit viel versprechenden Eigenschaften

Hintergrund: Eine Insulinresistenz, wie beim nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus Typ II zeigt sich charakteristisch in einem ineffektiven Ansprechen des Körpers auf zirkulierendes Insulin. Insulin aktiviert über nach geschaltete Reaktionen dabei die Aktivierung der Glykogensynthase und damit den Abbau von Glukose zu Glykogen. Ein Schlüsselprotein in diesem Insulinsignaltransduktionsweg ist die Proteinkinase GSK-3β, welche an der direkten Phosphorylierung der Glykogensynthase in der Leber beteiligt ist. GSK-3β Inhibitoren ahmen die Funktion des Insulins nach und könnten so bei ausreichender Selektivität ihren therapeutischen Einsatz finden.

Methoden: Beim Screening einer polyphenolen Substanzbibliothek, bestehend aus natürlich vorkommenden Flavonoiden und von Naturstoffen abgeleiteten, chemisch modifizierten Anthranoiden mittels Phosphorylierungsassays, fiel Substanz L4 (4-Aminoethylaminoemodin) als neuer potenter Inhibitor der GSK-3β auf. Mit Hilfe von bioinformatischen Modellierungsstudien konnten strukturelle Ursachen zur Bindungssituation, Bindungsstärke und Selektivität geklärt werden. Weiterführende Untersuchungen beschäftigten sich mit den biologischen Eigenschaften dieser Verbindung.

Ergebnisse: L-4 ist ein potenter ATP-kompetitiver und vor allem selektiver Inhibitor der GSK-3β mit geringem cytotoxischen Potential und Vorteilen gegenüber GSK-3β Standardinhibitoren. Strukturelle Einblicke in die Bindungssituation zeigen die außerordentlich wichtige Rolle der Wasserstoffbrückenbindungen zu den Aminosäuren Asp133 und Val135 nicht nur im Vergleich zu kommerziell erhältlichen Standardinhibitoren, sondern auch in der Verschlechterung der Hemmeigenschaften durch leichte Variationen des 4-Amino-Restes bei strukturanalogen Verbindungen. Interessanterweise hemmt L-4 nur die GSK-3β, nicht aber die Aktivierung von β-Catenin wie andere GSK-3β-Inhibitoren.

Literatur: Gebhardt, R., Lerche, K.S., Götschel, F., Günther, R., Kolander, J., Teich, L., Zellmer, S., Hofmann, H., Eger, K., Hecht, A. and Gaunitz, F.(2009) 4-Aminoethylamino-emodin – a novel potent inhibitor of GSK-3beta – acts as an insulin-sensitizer avoiding downstream effects of activated beta-catenin. JCMM 2009 Feb 17 (Epub ahead of print).

Diabetes mellitus Typ II - Glycogensynthasekinase-3beta - beta-Catenin