Kaffee und Glukuronidierung: Wie Kaffee die transkriptionelle Regulation von UDP-Glukuronosyltransferasen beeinflusst

Einleitung: Humane UDP-Glukuronosyltranferasen (UGT) spielen als Phase II Enzyme eine wichtige Rolle im Metabolismus von Medikamenten und Karzinogenen. Die häufig vorkommende UGT1A1*28-Variante ist mit dem Gilbert´s Syndrom assoziiert. In Mäusen wurde gezeigt, dass Kaffee den Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2 (Nrf2) induziert, der wiederum unter Bedingungen von oxidativem Stress Phase II Enzyme reguliert. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkung von Kaffee auf die Expression von humanen hepatischen UGT1A-Genen zu untersuchen und die verantwortlichen transkriptionellen Regulations-Pathways zu charakterisieren. Methoden: Die Induzierbarkeit der UGT1A Gentranskription durch normalen und entkoffeinierten Kaffee wurde mit Hilfe von realtime-PCR und Luciferase-Assays in HepG2-, CaCo2 und KYSE70-Zellen analysiert. DNA-Bindeelemente im Promotor wurden durch zielgerichtete Mutagenese identifiziert. Ergebnisse: In HepG2-Zellen wurde eine Induktion der UGT1A1- (18fach), UGT1A3- (12fach), UGT1A4- (6fach), UGT1A6- (6fach) und der UGT1A9-mRNA (2fach) durch Kaffee detektiert. Diese Induktion war unabhängig von der Gegenwart von Koffein. Eine Mutation eines Xenobiotic Response Elements (XRE) (Aryl Hydrocarbon Receptor Bindeelement) oder eines Antioxidant Response Elements (ARE) (Nrf2-Bindeelement) im UGT1A1-Promotor resultierte in einer signifikanten Reduktion der Kaffee vermittelten UGT1A1-Induktion im Luciferase-Assay. Diskussion: Wir demonstrieren erstmals eine Induzierbarkeit der humanen UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT1A10 durch Kaffee. Diese Regulation ist unabhängig von der Gegenwart von Koffein oder seinen Derivaten und wird durch XRE- und ARE-Bindungsstellen vermittelt. Träger des UGT1A1*28 Polymorphismus könnten durch Kaffee ihre reduzierte UGT1A1-Transkription und die damit einhergehende reduzierte Bilirubin-Konjugation modulieren.