Verstärkung der Interleukin-6 (IL-6)-vermittelten hepatischen Insulinresistenz durch Prostaglandin E2 (PGE2)

Bei Patienten mit metabolischem Syndrom und Typ II Diabetes führt hepatische Insulinresistenz zu Hyperglykämie. Neben Cytokinen sind auch von Kupfferzellen freigesetzte Prostaglandine im Rahmen der begleitenden Entzündung erhöht. Daher sollte der Einfluss von PGE2 allein und in Kombination mit IL-6 auf die Insulinrezeptorsignalketten in Hepatozyten untersucht werden. Ratten-Hepatozyten und HepG2-Subklone wurden 5,5h mit PGE2±IL-6 oder±Pertussistoxin (PTX) oder ±PD98059 inkubiert und anschließend mit Insulin stimuliert. Die Glykogensynthese wurde anhand des 14C-Glucoseeinbaus, die Genexpression durch qPCR und die Proteinphosphorylierung im Westernblot bestimmt. Die Vorinkubation der Hepatozyten mit IL-6 oder PGE2 hemmte die Insulin-vermittelte Steigerung der Glykogensynthese, Akt-Phosphorylierung und Glucokinase-Expression, wobei IL-6+PGE2 zusammen synergistisch wirkten. IL-6 induzierte SOCS3-Proteine, während PGE2 zu einer persistierenden Aktivierung von ERK1/2 führte. PTX- oder PD98059-Vorbehandlung hob nur die PGE2-vermittelte Hemmung der Insulin-stimulierten Akt-Phosphorylierung auf. Im HepG2-Zellklon, der wie Hepatozyten den Gi-gekoppelten EP3-Rezeptor als einzigen funktionellen PGE2-Rezeptor exprimiert, war durch PGE2 ERK1/2-abhängig die Ser632-Phosphorylierung des IRS verstärkt und gleichzeitig die Insulin-vermittelte Phosphorylierung von Tyr636-IRS sowie von Akt vermindert. Die Insulin-abhängige hepatische Glucoseverwertung wird durch IL-6 und PGE2 synergistisch gehemmt: IL-6-abhängig induzierte SOCS3-Proteine inhibieren die Insulinrezeptorsignalkette durch Bindung am IRS. PGE2 kann via EP3-Rezeptor ERK1/2 protrahierend aktivieren und die Phosphorylierung spezifischer Serin-Reste der IRS stimulieren. Die Insulinsignaltransmission wird so zwischen IRS und der Akt-vorgeschalteten PI3-Kinase unterbrochen. Zur effektiven Behandlung der hepatischen Insulinresistenz sollten daher sowohl IL-6- als auch PGE2-abhängige intrazelluläre Signalketten gehemmt werden.

Abkürzungen: PGE2: prostaglandin E2; IL-6: interleukin-6; PTX: pertussis toxin; SOCS3: suppressor of cytokine signaling 3; ERK1/2: extracellular signal-regulated kinase 1/2; EP3-Rezeptor: prostaglandin E2-receptor subtype 3; IRS: insulin receptor substrate; PI3-Kinase: phosphatidylinositol-3’-phosphate kinase

Literatur: Henkel J, Neuschäfer-Rube F, Pathe-Neuschäfer-Rube A, Püschel GP: Aggravation by prostaglandin E2 of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. Hepatology. 2009 Sep;50(3):781-90.

Insulinresistenz - Interleukin-6 - Prostaglandin E2