Z Gastroenterol 2010; 48 - V2_01
DOI: 10.1055/s-0029-1246378

Autotaxin und sein Produkt Lysophosphatidsäure sind potentielle Mediatoren des cholestatischen Juckreizes

AE Kremer 1, JJ Martens 1, W Kulik 2, C Williamson 3, WH Moolenaar 4, J Kondrackiene 5, U Beuers 1, RP Oude Elferink 6
  • 1Department of Gastroenterology & Hepatology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
  • 2Laboratory Genetic Metabolic Diseases, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
  • 3Maternal and Fetal Disease Group, Institute of Reproductive and Developmental Biology, Imperial College London, London, United Kingdom
  • 4Division of Cellular Biochemistry, Centre for Biochemical Genetics, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands
  • 5Department of Gastroenterology, Kaunas University of Medicine, Kaunas, Lithuania
  • 6Liver Center, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands

Einleitung: Die für den Juckreiz cholestatischer Lebererkrankungen verantwortlichen Pruritogene sind unbekannt. Wir postulieren, dass Pruritogene in der Zirkulation cholestatischer Patienten akkumulieren und sensorische Neuronen aktivieren.

Methoden: Zytosolisch freies Calcium (Ca2+)i wurde mittels ratiometrischer Fluorimetrie in neuronalen Zelllinien nach Inkubation mit Serumproben von Patienten mit intrahepatischer Schwangerschaftscholestase (ICP, n=31), anderen cholestatischen Erkrankungen (v.a. PBC, n=51), schwangeren (PC, n=29) und gesunden Kontrollen (HC, n=180) gemessen. Der (Ca2+)i-erhöhende Faktor wurde mittels analytischer Methoden einschließlich HPLC-MS identifiziert. Autotaxin-Aktivität, Gallensalze und Histamin wurden mittels enzymatischer Assays, μ-Opioidaktivität mittels Rezeptorbindungsassay quntifiziert.

Ergebnisse: Sera von Patienten mit PBC und ICP lösten größere transiente (Ca2+)i-Anstiege in SH-SY5Y Zellen aus als Kontrollsera. Lysophosphatidsäure (LPA) konnte als (Ca2+)i induzierende Substanz identifiziert werden. LPA-Konzentrationen im Serum cholestatischer Patienten, die an Juckreiz litten, waren erhöht. Intradermal injiziertes LPA induzierte Kratzverhalten in Mäusen. Autotaxin (ATX), das LPA aus Lysophosphatidylcholin freisetzt, war erhöht in Sera von ICP gegenüber PC (p<0.0001) und in Sera cholestatischer Patienten mit gegenüber ohne Juckreiz (p<0.0001). ATX-Serumaktivität und Juckreizintensität korrelierten stark (p<0.0001). Nasobiliäre Drainage senkte bei PBC-Patienten Juckreiz-Intensität und ATX-Aktivität; beide stiegen erneut nach Sondenentfernung. Weder Gallensalze, Histamin noch μ-Opioide korrelierten mit der Juckreizintensität.

Schlussfolgerung: ATX und seinem Produkt LPA scheint eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des cholestatischen Juckreizes zuzukommen. Die pharmakologische Hemmung der ATX-Aktivität und LPA-Rezeptorbindung bei cholestatischem Juckreiz erscheint attraktiv.

Autotaxin - Cholestase - Gallensalze - Histamin - Intrahepatische Schwangerschaftscholestase - Juckreiz - Leber - Lysophosphatidsäure - Opioide - Primär Biliäre Zirrhose - Primär Sklerosierende Cholangitis - Pruritus