Z Gastroenterol 2010; 48 - P1_30
DOI: 10.1055/s-0029-1246361

Expressionslevel von TGF-beta Rezeptor II in Hepatozyten ist assoziiert mit erhöhter Schädigungsempfindlichkeit: Untersuchungen an ausgesuchten Linien einer murinen Referenzpopulation (BXD Linien)

R Müllenbach 1, H Gaitanzi 2, RA Hall 1, K Breitkopf 3, S Dooley 4, F Lammert 5
  • 1Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
  • 2Molecular Hepatology - Alcohol Dependent Diseases; II. Medical Clinic; Faculty of Medicine Mannheim; University of Heidelberg, Mannheim
  • 3Molekulare Alkoholforschung in der Gastroenterologie; Med. Klinik II; Universitätsmedizin Mannheim; Universität Heidelberg; Mannheim, Mannheim
  • 4II. Med. Universitätsklinik (Gastroenterologie, Hepatologie & Infektionskrankheiten), Mannheim
  • 5Department of Internal Medicine II, Saarland University Hospital, Homburg, Germany, Homburg

Es wird vermutet, dass individuelle Unterschiede in der hepatozellulären Empfindlichkeit gegen TGF-beta vermittelte Schädigung einen prädisponierenden Faktor für Fibrogenese darstellen, und dass genetische Varianten identifiziert werden können, die diesem Phänotyp zugrunde liegen. Array-Expressionsanalysen haben gezeigt, dass TGF-beta Rezeptor II (TGFbR2) in Hepatozyten von DBA/2J-Mäusen höher exprimiert ist als in Hepatozyten von C57BL/6J-Tieren (Ref. 1). Wir konnten durch QTL-Kartierung der Expressionswerte in rekombinanten Inzuchtlinien einer aus den beiden Stämmen generierten murinen Referenzpopulation (BXD) einen Locus auf Mauschromosom 18 identifizieren, der mit den unterschiedlichen Expressionslevels in BXD-Mäusen kosegregiert. Daher wollen wir die Hypothese prüfen, dass die erhöhte Expression von TGFbR2 eine direkte Ursache für die erhöhte Empfindlichkeit von Hepatozyten gegen TGF-beta vermittelte Zellschädigung darstellt.

Ergebnisse: Hepatozyten aus DBA/2-Mäusen reagieren empfindlicher gegen in vitro Schädigung durch TGF-beta als Hepatozyten von C57BL/6-Mäusen (LDH-release). Behandlung von C57BL/6-Hepatozyten mit hohen Alkoholkonzentrationen und TGF-beta führt zu erhöhter Expression von TGFbR2 und erhöhtem Schaden. Diese Daten deuten auf einen direkten Zusammenhang zwischen TGFbR2-Expression und Schädigungsempfindlichkeit hin. Wir identifizierten verschiedene BXD-Linien, die

  • wesentlich niedrigeren TGFbR2 Expressionslevel als C57BL/6 zeigen (BXD 32),

  • ähnlichem TGFbR2 Expressionslevel wie C57BL/6 und DBA/2 zeigen (BXD 13) oder

  • wesentlich höhere TGFbR2 Expressionslevel als DBA/2 zeigen (BXD 24)

Schlussfolgerung: Diese Linien ermöglichen uns, ihre Empfindlichkeit gegenüber TGF-beta alleine oder in Kombination mit Alkohol hin in vitro untersuchen und damit eine direkte Korrelation zwischen Rezeptorexpression und Schädigungsempfindlichkeit herzustellen.

Literatur: 1. Gatti D, Maki A, Chesler EJ, Kirova R, Kosyk O, Lu L, Manly KF, Williams RW, Perkins A, Langston MA, Threadgill DW, Rusyn I (2007) Genome-level analysis of genetic regulation of liver gene expression networks. Hepatology 46: 548-57

Alkohol - Fibrogenese - Hepatozytenschaden - Prädisposition - TGF-beta