Individualized Correction for Maternal Weight in Calculating the Risk of Chromosomal Abnormalities with First-Trimester Screening Data

Zusammenfassung

Ziel: Beim Algorithmus, der von der Fetal Medicine Foundation (FMF) Deutschland für das Ersttrimester-Screening entwickelt worden war, war die Bestimmung der Falsch-positiv-Rate (FPR) an der gesamten Studiengruppe ohne Berücksichtigung des mütterlichen Gewichts vorgenommen worden. Die anhand des kontinuierlichen Audits erhobenen Daten zeigten bei nach Gewicht gruppierten Patienten-Subgruppen, insbesondere bei extrem hohen mütterlichen Gewichten, eine Zunahme der FPR. Ziel der Studie war es, zu zeigen, dass die Variabilität der FPR reduziert werden kann, wenn die Konzentrationen von freiem β-HCG und PAPP-A im mütterlichen Serum mittels einer nicht linearen Regression an das mütterliche Gewicht angepasst werden. Material und Methoden: Als Datenbasis für die Etablierung einer neuen Version unseres Algorithmus, welche die Kontrolle der FPR für alle mütterlichen Gewichtsklassen ermöglicht, standen die Messwerte aus einer Stichprobe von n = 123 546 Schwangerschaften ohne Chromosomenanomalien der Kinder zur Verfügung. Die Gruppe mit gesicherten Chromosomenstörungen umfasste n = 500 Fälle mit Trisomie 21 sowie n = 159 Fälle mit Trisomie 13 oder 18. Die Abhängigkeit der Serumparameter freies β-HCG und PAPP-A vom mütterlichen Körpergewicht bei Schwangeren mit chromosomal normalem Kind wurde mit Methoden der nicht linearen Regressionsrechnung analysiert. Als geeignetes Modell erwies sich dabei sowohl für das freie β-HCG als auch PAPP-A eine monoton fallende Funktion von exponentieller Form. Unter Verwendung dieses Modells wurden alle individuellen Messwerte korrigiert durch Multiplikation mit einem Faktor, der bestimmt wurde als das Verhältnis zwischen der vom Modell für Patientinnen mit mittlerem Körpergewicht ( = 68,2 kg) vorhergesagten Konzentration und der Ordinate desjenigen Punktes auf der Regressionskurve, welcher dem tatsächlich gemessenen Körpergewicht entspricht. Anschließend wurde die Gesamtheit der gewichtskorrigierten Konzentrationen von freiem β-HCG und PAPP-A als Input-Daten zur Durchführung des von uns früher dargestellten Verfahrens für die Konstruktion einer diagnostischen Diskriminanzprozedur verwendet. Da in unserer früheren Publikation die nicht adjustierten biochemischen Konzentrationen verwendet wurden, bedeutete dies, dass neue Referenzbänder benötigt wurden als Basis für die Transformation der Einzelwerte auf DoE’s ( = standardisierte Abweichungen vom zugehörigen geglätteten Mittelwert), welche die herkömmlichen MOM-Werte ersetzen. In einem letzten und entscheidenden Schritt war zu klären, inwieweit die angewandte Gewichtsadjustierung zu Diskriminanzprozeduren für die Ersttrimesterdiagnostik führt, welche vom mütterlichen Körpergewicht unabhängige Falsch-positiv-Raten aufweisen. Hierzu wurden gewichtsstratifizierte FPR’s für insgesamt 18 Gewichtsintervalle berechnet. Ergebnisse: Sowohl für die Beurteilung des Trisomie 21-Risikos als auch desjenigen für eine Trisomie 13 oder 18 erwies sich die Festlegung des Cut-off-Wertes auf 1:150 als geeignete Wahl. Für T 21 ergab sich als zugehörige Falsch-positiv-Rate ein Wert von 3,51 %. Bei den gesicherten Trisomie 21-Fällen lag der Anteil, der mittels des neuen Algorithmus entdeckt werden konnte, bei 86,2 %. Die analogen Werte für Trisomie 13 / 18 lagen bei 2,07 % als FPR und 83,0 % als zugehörige Detektionsrate (DTR). Beim Vergleich der FPR’s zwischen den 18 mütterlichen Körpergewichtsuntergruppen erwiesen sich die Abweichungen der gruppenspezifischen von den Gesamt-Falsch-positiv-Raten als so gering, dass sie praktisch vernachlässigt werden können: Für T 21 schwankte die FPR zwischen 2,72 % und 4,86 %, wobei das Maximum über alle Gewichtsklassen sich im Intervall 87,5 – 95,0 kg fand. Für Patientinnen mit einem Körpergewicht von mehr als 120 kg lag die FPR nur geringfügig über derjenigen für die Gesamtgruppe aller Patientinnen mit Negativ-Outcome (3,69 versus 3,51 %). Ähnliche Resultate erhielten wir für die Diskriminationsregel zur diagnostischen Trennung zwischen Negativ- und T 13 / 18-Befunden. Hier war die oberste Gewichtsklasse (> 120 kg) sogar diejenige mit der geringsten FPR (1,17 %), wogegen sich das Maximum (2,66 %) im Intervall 75,0 – 77,5 kg fand. Schlussfolgerung: Der neue von der FMF Deutschland entwickelte Algorithmus zur Risikoabschätzung für das Vorliegen einer fetalen Trisomie 21 oder 13 / 18 im routinemäßigen Ersttrimesterscreening kombiniert sehr günstige Werte für die Fehlklassifikationsraten mit hoher Stabilität der Falsch-positiv-Rate selbst gegenüber extremen Abweichungen des mütterlichen Körpergewichts vom Durchschnitt.

Abstract

Aim: In the algorithm developed by the Fetal Medicine Foundation (FMF) Germany designed to evaluate the findings of routine first-trimester screening, the false-positive rate (FPR) was determined for the entire study group without stratification by maternal weight. Based on the data received from the continuous audit we were able to identify an increase in the FPR for the weight-related subgroups of patients, particularly for patients with extremely high body weights. The aim of this study was to demonstrate that the variability of the FPR can be reduced through adjusting the concentrations of free β-HCG and PAPP-A measured in the maternal serum by means of a nonlinear regression function modeling the dependence of these values on maternal weight. Material and Methods: The database used to establish a version of the algorithm enabling control of the FPR over the whole range of maternal weight consisted of n = 123 546 pregnancies resulting in the birth of a child without chromosomal anomalies. The group with positive outcomes covered n = 500 cases of trisomy 21 and n = 159 trisomies 13 or 18. The dependency of the serum parameters free β-HCG and PAPP-A on maternal weight was analyzed in the sample of negative outcomes by means of nonlinear regression. The fitted regression curve was of exponential form with negative slope. Using this model, all individual measurements were corrected through multiplication with a factor obtained as the ratio of the concentration level predicted by the model to belong to the average maternal body weight of 68.2 kg, over the ordinate of that point on the regression curve which belongs to the weight actually measured. Subsequently, the totality of all values of free β-HCG and PAPP-A corrected for deviation from average weight were used as input data for carrying out the construction of diagnostic discrimination rules described in our recent paper for a database to which no corrections for over- or under-weight had been applied. This entailed in particular the construction of new reference bands for the corrected biochemical values as the basis for calculating the degree of extremeness (DOE) measures to replace the more traditional MOMs. In the final and most crucial step, stratified FPRs were computed and compared over a set of intervals partitioning the whole range of maternal weight into 18 classes. Results: For the posterior risks of both trisomy 21 and 13 / 18 computed from the weight-corrected database, the use of a cutoff value of 1:150 turned out to be an appropriate choice. For T 21, the overall FPR obtained through comparing the individual risks with this cutoff was found to be 3.51 %. The corresponding proportion of ascertained cases of trisomy 21 detected by means of the new algorithm was 86.2 %. For the trisomy 13 / 18 group, the analogous results were a FPR of 2.07 % and a detection rate (DTR) of 83.0 %, respectively. A comparison between the FPRs obtained for the 18 intervals into which the range of maternal weight had been partitioned, showed the deviation of the strata-specific from the overall FPR to be fairly small: for T 21, the FPR ranged from 2.72 to 4.86 %, and the maximum was found in the group of 87.5 – 95.0 kg. For women with a weight of more than 120 kg, the FPR was only slightly above the FPR for the total sample (3.69 as compared to 3.51 %). Similar results were obtained for the discrimination rule constructed for diagnosing T 13 / 18: here, the minimum FPR (1.17 %) was found for patients weighing more than 120 kg, whereas the maximum (2.66 %) occurred in the interval 75.0 – 77.5 kg. Conclusion: In this study we demonstrated that the new algorithm developed by the FMF Germany to estimate risks for fetal trisomies 21 and 13 / 18 combines very good misclassification rates with a far-reaching stability of the false-positive rate against even extreme deviations from the average maternal weight.

Key words

first trimester screening - FMF Germany - maternal weight - free β-HCG - PAPPP-A - trisomy 21 - trisomy 13 - trisomy 18

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