NF-κB/Rel induziert das anti-oxidative wirkende PAP I und den Serin-Protease-Inhibitor Spi2A und schützt vor schwerer akuter Pankreatitis

Hintergrund: Die Rolle des IKK/NF-κB/Rel Signalwegs in der akuten Pankreatitis (AP) wird weiterhin kontrovers diskutiert. Während die transgene konstitutive Aktivierung von IKK2 eine Entzündung in der Bauchspeicheldrüse provoziert, führt die Inaktivierung von endogenem RelA/p65 zu einer schweren AP. Hier soll im Gegensatz zu einer transgenen Expression eine konstitutive Aktivierung von endogenem RelA/p65 im Pankreas untersucht werden. Methoden: Unter Zuhilfenahme der Cre-loxP-Technologie generierten wir eine Mauslinie, in der das Inhibitorprotein IκBα Pankreas-spezifisch deletiert wird (ikba^Δ/Δ). IκBα kennzeichnet dabei ein Protein, das den Transkriptionsfaktor NF-κB/Rel im Zytoplasma zurückhält und so die Aktivierung kontrolliert. Die Pankreas-spezifische Cre-Mauslinie führt zu einem Expressionsverlust von IκBα und damit zu einer konstitutiven Aktivierung von NF-κB in der Bauchspeicheldrüse. Diese Mauslinien wurden in zwei Modellen der AP analysiert und mit gefloxten Kontroll-, aber auch mit RelA/p65 defizienten Mäusen verglichen. Die AP wurde enzymatsich, serologisch, biochemisch und morphologsich analysiert. Über Micro-Array-Analysen wurden differentiell regulierte Gene identifiziert und charakterisiert. Ergebnisse: ikba^Δ/Δ zeigen keine morphologische Auffälligkeiten im Pankreas. Die AP in ikba^Δ/Δ ist gemessen an Ödembildung, Freisetzung von Amylase und pulmonaler Schädigung deutlich attenuiert. Die Konversion von Trypsinogen zu Trypsin ist abgeschwächt. Zur genauen Analyse der NF-κB abhängigen protektiven Mechanismen in ikba^Δ/Δ Mäusen führten wir Micro-Array-basierte Genom-weite Untersuchungen durch. Wir konnten das anti-oxidativ wirkende Akut-Phase-Protein PAP I als differentiell reguliert identifizieren. In Entsprechung dieser Beobachtung zeigen IκBα defiziente Azini eine Resistenz gegenüber H₂O₂. Weiterhin gelang uns die Identifikation des NF-κB/Rel abhängigen Serin-Protease-Inhibitors Spi2A. Im ChIP-Assay konnten wir im Promoter relevanten κB-Sites nachweisen. Schlussfolgerung: Unsere Daten belegen die protektive Rolle des IKK/NF-κB/Rel Signalwegs in der AP. Die konstitutive Aktivierung des Signalwegs führt zur Induktion des anti-oxidativen Proteins PAP I, des Serin-Protease-Inhibitors Spi2A und interferiert mit der Trypsinaktivierung.